T-Zell-Therapie gegen HPV-induzierte Epitheltumoren

In einer Phase-I-Studie haben sich durch humane Papillomaviren (HPV) induzierte Krebserkrankungen des Epithelgewebes mithilfe einer T-Zell-Therapie zumindest für wenige Monate zurückdrängen lassen. Nun gilt es, entstehende Resistenzen zu überwinden. Bisher seien HPV-induzierte Epitheltumoren wie Kopf-Hals-Tumoren, Vulva-, Zervix- oder Analkarzinome nur schwer behandelbar, erklärte Dr. Christian S. Hinrichs vom National Cancer Institute der National Institutes of Health, Bethesda, MD/USA. Allerdings haben die Tumoren eine Schwachstelle: Sie exprimieren körperfremde virale Antigene, genauer gesagt präsentieren sie Peptide der Onkogene E6 und E7 über das Molekül HLA(Major Histocompatibility Complex)-A2. Dies mache E6 und E7 zu attraktiven therapeutischen Zielen, folgerte Hinrichs. Er und sein Team entwickelten deshalb sogenannte E7-TCR-T-Zellen mit einem genetisch veränderten T-Zell-Rezeptor (TCR), der gezielt an den Komplex aus E711-19-Epitop und dem präsentierenden HLA-A*02-Molekül auf den Tumorzellen bindet. Initial hohes Ansprechen in Phase I In einer Phase-I-Studie, deren Daten Hinrichs auf dem virtuellen ASCO2020 vorstellte, entnahmen die Forscher zwölf Patienten mit metastasierten, HPV-16-positiven Epitheltumoren T-Zellen aus dem peripheren Blut [Norberg S et al. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):Abstr 101]. Diese autologen T-Zellen wurden dann laut Hinrichs mithilfe von einem viralen Vektor genetisch so manipuliert, dass sie den E7-TCR exprimierten. Anschließend vermehrten die Forscher die E7-TCR-T-Zellen und infundierten eine große Menge davon den mit Cyclophosphamid und Fludarabin konditionierten Patienten zurück. Anschließend bekamen die Patienten hoch dosiertes Interleukin-2 oder Aldesleukin. Die Vielzahl der E7-TCR-T-Zellen sei entscheidend, ergänzte Dr. Michael A. Curran vom University of Texas MD Anderson Cancer Center, der die Studie auf dem ASCO2020 diskutierte. Denn die spontane Immunantwort des Körpers reicht nach Currans Darstellung nicht aus, um die Tumorerkrankung zu kontrollieren, weil zu wenige spezifische T-Zellen gegen die Epitheltumorzellen vorhanden sind und weil diese u.a. mittels der Interaktion von PD-L1 („programmed cell death 1 ligand 1“) und PD-1 („programmed cell death protein 1“) vom Tumor in Schach gehalten werden. Auch ein Schutz der wenigen T-Zellen mit einer Checkpointblockade würde die Tumorprogression nicht aufhalten können, meinte Curran. Zumal viele Patienten nach einiger Zeit PD-1-refraktär sein würden. Die Inhibition der T-Zellen über PD-L1 und PD-1 durch den Tumor würde durch die große Menge an E7-TCR-T-Zellen irrelevant und würde schier niedergetrampelt von der Horde der tumoreliminierenden T-Zellen, so Curran. Sechs der Patienten mit refraktären, metastasierten Tumoren zeigten ein objektives klinisches Ansprechen auf die E7-TCR-T-Zell-Therapie. Darunter waren vier von acht Patienten, die mit Checkpointhemmern vorbehandelt waren. In den meisten auf die Therapie ansprechenden Patienten hatte eine komplette Regression von einem oder mehreren Tumoren erreicht werden können, freute sich Hinrichs. Auch Curran bewertete das initiale Ansprechen als recht hoch, mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 50% und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 80%. Die Studie wurde bereits als Phase-II-Studie eröffnet. Resistenzmechanismen überwinden Leider sei die Dauer des Ansprechens viel kürzer gewesen, als man sich das gewünscht hätte, kommentierte Curran. Denn die Ansprechdauer betrug nur zwischen drei und neun Monate. Als Ursache für die frühe Rückkehr der Erkrankung und für Resistenzen gegenüber der T-Zell-Therapie identifizierten Hinrichs und Kollegen tumorintrinsische Defekte in der Antigenprozessierung und -präsentation. Das bedeutet, es entstehen Tumorsubklone, die die Tumorantigene E6 und E7 aufgrund verschiedener Mechanismen nicht mehr den E7-TCR-T-Zellen präsentieren können. Diese erkennen daraufhin die Tumorzellen nicht mehr und können sie deshalb auch nicht töten. Curran schlug vor, der Heterogenität des Tumors mit der Heterogenität des Immunsystems zu begegnen und auf mehrere Angriffspunkte zu zielen. So könnten T-Zell-Antworten gegenüber anderen HLA-Peptidkomplexen generiert werden. Außerdem könnten Myeloidzellen HLA-unabhängig aktiviert oder NK-Zellen rekrutiert werden. Ein zweiter Ansätz wäre es laut Curran, die T-Zell-Therapie noch vor der Checkpointinhibition zu verabreichen. Gegen die T-Zell-Therapie resistente Klone würden dann durch die Checkpointhemmer eliminiert. Allerdings gebe es hierbei zu bedenken, das eine T-Zell-Therapie im Moment noch finanziell und logistisch herausfordernd sein, sagte Curran. Quelle: ASCO Annual Meeting 2020, 29.5-31.5.2020, virtuell; Session: Tumor-Specific Vaccines: Lessons Learned from HPV und Safety and clinical activity of gene-engineered T-cell therapy targeting HPV-16 E7 for epithelial cancers. www.springermedizin.de

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