Die Lentigo maligna (LM) ist ein In-situ-Melanom chronisch aktinisch geschädigter Haut im Gesichtsbereich vorwiegend älterer Patient:innen. Spezielle Eigenschaften der Gesichtshaut, schwer abschätzbare subklinische Ausbreitung und Progression der LM sowie die Ähnlichkeit zu anderen UV-bedingten Läsionen führen zu diagnostischen und therapeutischen Herausforderungen für die LM. Zu den wichtigsten Werkzeugen der klinischen Evaluierung gehören die Dermatoskopie sowie ergänzend auch die In-vivo-Konfokalmikroskopie, während die Diagnosesicherung in der Regel durch die histopathologische Aufarbeitung in Zusammenschau mit immunhistochemischen Färbungen und klinischen Informationen erfolgt. Die Aufgabenstellungen für diese Werkzeuge umfassen neben der Primärdiagnostik auch die präoperative Planung von Resektionen, Beurteilung der Radikalität und Effektivität von Therapien sowie Evaluierung von potenziellen Rezidiven.
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Die Lentigo maligna (LM) ist eine Form des In-situ-Melanoms, das in chronisch sonnengeschädigter Haut auftritt und 10–26 % der Melanome des Gesichts- und Nackenbereichs [1] sowie 4–15 % aller kutanen Melanome ausmacht [2, 3]. Rezente Berichte messen die Inzidenz der LM zwischen 3,9 und 12,2/100.000 und sie wird als steigend beschrieben [4‐7], wobei Inzidenzzahlen zu frühen Melanomen in nationalen Krebsregistern aufgrund inkonsistenter Meldeverpflichtungen teils als nicht verlässlich betrachtet werden müssen [8].
Mit einem Prävalenzgipfel zwischen dem 65.–80. Lebensjahr sind eher ältere Menschen von LM betroffen
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Die LM wächst deutlich langsamer als andere In-situ-Melanome und die Inzidenz für die Progression in ein (invasives) Lentigo-maligna-Melanom (LMM) lag bei einem Nachbeobachtungszeitraum von 10 Jahren kumulativ bei 0,95 % [4, 7], während die durchschnittliche Progressionsdauer bei ca. 28 Jahren eingestuft wird [9]. Kommt es zur Invasion im Sinne eines LMM, gleicht die Prognose jener von anderen Melanomen [10].
Mit einem Prävalenzgipfel zwischen dem 65. und 80. Lebensjahr sind vorwiegend ältere Menschen von LM betroffen. Weitere prädisponierende Faktoren umfassen helle Hauttypen, eine positive Anamnese von keratinozytären Karzinomen („keratinocyte carcinoma“/KC, früher auch „non-melanoma skin cancer“/NMSC) und eine Neigung zu solaren Lentigines [11, 12].
In historischen Arbeiten findet sich die Lentigo maligna noch unter Begriffen wie „(Hutchinson’s) Melanotic freckle“ [13, 14] oder „Dubreuilh’s precancerous melanosis“ [15]. In der aktuellen WHO-Klassifizierung melanozytärer Tumoren wird die Lentigo maligna dem „pathway II“ („high-CSD melanoma/lentigo maligna melanoma“) zugerechnet, und befindet sich damit neben dem superfiziell spreitenden Melanom und dem desmoplastischen Melanom in der Übergruppe der Melanome auf sonnengeschädigter Haut [16].
In modernen Klassifizierungs- und Ontologie-Systemen findet sich die Lentigo maligna als eigenständiges Konzept, wie etwa in SNOMED CT [17] (ID 302836005) sowie in der ICD-11 [18] als Diagnose (2E63.00) und Erweiterungscode (XH9KY6). In ICD-10 [19] ist sie lediglich als Melanom (C43) oder Melanoma in situ (D03) abgebildet.
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Durch die Manifestation auf sonnenexponierter Haut erscheint die LM häufig auf dem Hintergrund UV-bedingter Läsionen wie pigmentierten aktinischen Keratosen, Lichen-planus-artigen Keratosen (LPLK) oder solaren Lentigines, die oft nur schwer voneinander zu unterscheiden sind [20, 21]. Dermatoskopie und In-vivo-Konfokalmikroskopie ermöglichen in diesem Kontext eine Erhöhung der diagnostischen Genauigkeit [22, 23] und helfen bei der Festlegung der Biopsie-Lokalisation und Abgrenzung zum gesunden Gewebe [24].
Klinische Präsentation
Die LM entsteht auf chronisch aktinisch geschädigter Haut und damit zum Großteil an Gesicht und Hals [25], seltener sind Manifestationen außerhalb dieser Bereiche [26], welche teils auch als lentiginös wachsende Melanome beschrieben werden [27].
Die LM entsteht auf chronisch aktinisch geschädigter Haut und damit zum Großteil an Gesicht und Hals
Zu Beginn präsentiert sich die LM als kleine, dunkelbraun-schwarze Makula, jedoch sind auch hypo- und amelanotische Formen möglich. Durch langsames, asymmetrisches Wachstum, unterschiedliche Pigmentierung und fokale Regression mit Farbveränderungen ergibt sich üblicherweise ein landkartenartiges, scheckiges Erscheinungsbild. An der Kopfhaut kann die Repigmentierung von bereits ergrautem Haar ein frühes Zeichen einer LM darstellen [28].
Etwa die Hälfte der LM sind zum Biopsiezeitpunkt bereits >10 mm im Durchmesser [29]. Im Gegensatz zu den meisten Differenzialdiagnosen (siehe unten) ist die Lentigo maligna selbst in der Regel nicht tastbar, der Übergang in ein invasives Melanom kann klinisch durch eine papulöse, noduläre oder plaqueartige Vorwölbung gekennzeichnet sein [24, 30].
Zu den relevantesten klinischen Differenzialdiagnosen zählen solare Lentigines (SL), seborrhoische Keratosen (SK), Lichen-planus-artige Keratosen (LPLK; SL oder SK mit lichenoider Entzündung und Regression) und pigmentierte aktinische Keratosen (pAK). Solare Lentigines präsentieren sich in der Regel als multiple hell- bis dunkelbraune Maculae, seborrhoische Keratosen als hell- bis dunkelbraune/schwarze Papeln oder Plaques mit scharfer Begrenzung, und teils verruköser Oberfläche [24].
Speziell in der haartragenden Kopfhaut können seborrhoische Keratosen teils unregelmäßige Pigmentierung zeigen und eine große Fläche einnehmen. Die LPLK kann sich als rötliche, teils auch unregelmäßig grau pigmentierte Plaque zeigen, und wird oft mit der Differenzialdiagnose Basalzellkarzinom biopsiert [31]. Pigmentierte aktinische Keratosen haben eine schuppige, raue und pigmentierte Oberfläche und treten bevorzugt in sonnenexponierter Haut, insbesondere im Gesicht, auf.
Wood-Licht
Die Wood-Lampe emittiert langwelliges UV-Licht und findet für diverse diagnostische Zwecke in der Dermatologie Anwendung [32]. Unter anderem wird es von epidermalem Melanin absorbiert und nur gering reflektiert, wodurch oberflächlich (de)pigmentierte Läsionen besser abgrenzbar werden. Neben der Beurteilung der Begrenzung der LM/LMM vor chirurgischer Exzision [33, 34], hat sich die Wood-Lampe auch bei der Abschätzung der Begrenzung anderer In-situ-Melanome vor der Biopsie [35] prinzipiell hilfreich gezeigt. Für die präoperative Planung und Beurteilung der subklinischen Ausbreitung nach bereits erfolgter Biopsie von In-situ-Melanomen ist Wood-Licht jedoch vermutlich nicht präzise genug, da aktivierte Melanozyten und benigne pigmentierte Läsionen in umgebend aktinisch geschädigter Haut zu falsch-positiven Ergebnissen führen [33].
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Dermatoskopie
Die Dermatoskopie ist eine nichtinvasive, kosten- und zeiteffiziente Methode zur Diagnostik von Hauttumoren und entzündlichen Dermatosen. Die ersten umfassenden Beschreibungen zur dermatoskopischen Diagnostik der Lentigo maligna erfolgten vor fast 25 Jahren von Wilhelm Stolz [23, 36], und die Methodik hat sich der Wood-Licht-Lampe bei der Abgrenzung der LM überlegen gezeigt [37].
Beim Beurteilen von Gesichtshautläsionen muss die Mikroanatomie des Gesichts berücksichtigt werden
Um Läsionen der Gesichtshaut generell zu beurteilen, muss die spezielle Mikroanatomie des Gesichts in Betracht gezogen werden: Zahlreiche Haarfollikel und Schweißdrüsenausgänge finden sich auf dem Hintergrund einer dünnen Epidermis ohne Reteleisten. Damit zeigen sich pigmentierte Hautveränderungen grundsätzlich als strukturlose Areale unterbrochen von nichtpigmentierten Follikelindunfibula [23, 36]. Auf Basis dieser Grundstruktur sind für die LM und LMM folgende diagnostische Kriterien beschrieben [38]:
Graue Kreise: Melanozyten, welche sich im Follikelepithel des Gesichtsbereichs sammeln und hier teils in die Tiefe reichen, führen zu dermatoskopisch sichtbaren grauen Pigmenten als Kreise. Finden sich diese über die gesamte Läsion als Muster auf homogen braunem strukturlosem Hintergrund, ist dies nahezu beweisend für eine Lentigo maligna ([20]; Abb. 1a). Graue Kreise können sich alternativ auch als inkomplette Kreise („asymmetric pigmented follicular openings“, APFO) zeigen [24, 29] und „granulär“ auftreten, wenn sich Melanozyten zu Nestern formen und Melanophagen in der oberen Dermis liegen, wobei Letztere dann auch zwischen den Follikeln zu liegen kommen können („anulär-granuläres Muster“ [23, 36]; Abb. 1b). Eine seltene, aber spezifische Spielart sind konzentrische Kreise [20, 29, 39].
Polygonale Linien: Graue oder braune Linien, die einander kreuzen, und Adnexöffnungen umgebend polygonale Formen bilden, sind ein diagnostisches Kriterium für Lentigo maligna (Abb. 1c). Je nach anatomischer Lokalisation oder unvollständiger Polygonen wurde dieses Muster auch als „rhomboidale“ Strukturen oder „Zig-zag-Muster“ bezeichnet [20, 29, 36, 38], während mit polygonalen Strukturen [27] und verzweigten Linien [40] eher pigmentierte Linien im Kontext von Melanomen außerhalb des Gesichts beschrieben werden [41]. Aus Sicht der Autoren handelt es sich lediglich um unterschiedliche Begriffe desselben Phänomens, wobei das histologische Korrelat vermutlich konfluierende atypische Melanozyten in der Junktionszone mit darunterliegenden Melanophagen der papillären Dermis sind [42].
Graue Strukturen: Eine retrospektive Studie konnte zeigen, dass jegliche graue Strukturen im Gesichtsbereich ein – nichtspezifischer – Hinweis für Lentigo maligna sind. Es ist wichtig zu betonen, dass dies nicht für Pigmentläsionen am Rest des Körpers, insbesondere des Rumpfes, gilt, wo dermatoskopisch sichtbare graue Pigmentierung häufig zu finden ist.
Abb. 1
Dermatoskopische Kriterien der Lentigo maligna, agraue Kreise auf strukturlos hellbraunem Hintergrund, bgraue Punkte und Schollen („granuläre“ Strukturen/Kreise), und c polygonale Linien
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Wenngleich diese diagnostischen Kriterien hilfreich zur Detektion der LM sind, sind sie jedoch nicht spezifisch für diese Diagnose. Auch dermatoskopisch gibt es eine signifikante Überlappung zu klinischen Differenzialdiagnosen [20]: Pigmentierte aktinische Keratosen können ebenfalls polygonale Linien und inkomplette pigmentierte Kreise zeigen, sind aber durch eine scharfe Pigmentbegrenzung, Schuppung und weiße Kreise abgrenzbar. Lichen-planus-artige Keratosen sind nur sehr schwer von der LM abzugrenzen, am ehesten spricht das Vorhandensein grauer Strukturen für die LM, zeigte in dieser Unterscheidung jedoch nur eine Spezifität von 41 %. Seborrhoische Keratosen, Nävi und pigmentierte Basalzellkarzinome lassen sich durch konventionelle dermatoskopische Kriterien unterscheiden.
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Aufgrund dieser vielen Überschneidungen in der dermatoskopischen Erscheinung der LM zu genannten anderen Läsionen wurde eine Vielzahl von Algorithmen als Hilfestellung entwickelt. Während manche sich auf die Kombination von Kriterien stützen, die auf eine LM hinweisen (z. B. Micantonio et al. [43]), ist es auch möglich, die Entscheidung zur Verdachtsdiagnose LM über ein Ausschlussverfahren zu stellen – sofern bei einer Pigmentläsion keine Kriterien großflächig gefunden werden, die auf eine andere Diagnose hindeuten (Schuppen, weiße Kreise/Follikel, Erythem/retikuläre Gefäße, retikuläre/parallel-gebogene Linien, strukturlose braune Pigmentierung, scharfe Begrenzung und typische Kriterien für seborrhoische Keratosen; [44]).
Mit Weiterentwicklungen der Dermatoskopie in Richtung UV-Licht [45‐48] und „super-high magnification“ [49] wurden experimentell Lentigo-maligna-Fälle untersucht – der Praxisnutzen ist aktuell jedoch noch nicht ausreichend zu bewerten.
In-vivo-Konfokalmikroskopie
Die In-vivo-Konfokalmikroskopie („in vivo reflectance confocal microscopy“, RCM) ist ein nichtinvasives bildgebendes Verfahren, das die mikroskopische Untersuchung lebenden Gewebes in Echtzeit ermöglicht, indem es hochauflösende, quasi-histologische Bilder der obersten Hautschichten im Querschnitt erzeugt. Dabei kommt ein Diodenlaser im Nah-Infrarotbereich mit niedriger Intensität zur Anwendung [50]. Zur Visualisierung von Strukturen ist man hauptsächlich auf Reflektierung und Autofluoreszenz von vorhandenen Strukturen, wie z. B. Melanin, angewiesen.
Mehrere Studien ergaben, dass sich die RCM für die Diagnostik der LM gut eignet
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Mehrere Studien ergaben, dass sich die RCM für die Diagnostik der LM gut eignet [22, 51‐59], der potenzielle Nutzen dieser Methode ist auch bereits für (andere) Melanome beschrieben [53, 60‐62]. Diagnostische Kriterien für eine Lentigo maligna sind unscharf begrenzte Papillen, große runde pagetoide Zellen, atypische Zellen an der Junktionszone, follikuläre Lokalisation pagetoider Zellen [53] sowie auch dendritische Zellen [56, 58]. Die Unterscheidung zu einem invasiven LMM ist nicht hinreichend möglich, da kernhaltige Zellen innerhalb der dermalen Papille konfokalmikroskopisch sowohl in LM als auch LMM vorkommen [53, 58].
Aufgrund der meist unscharfen Begrenzung der LM kann es herausfordernd sein, die subklinische Ausbreitung präoperativ zu erfassen, weswegen es häufig zu unvollständiger Exzision und Rezidiven kommt [22]. Die bevorzugte Lokalisation im Gesicht, als kosmetisch und funktionell komplexes Areal, macht eine restriktive Planung der Exzision jedoch besonders wichtig [22, 63, 64].
Eine präoperative Abschätzung kann helfen, Operationsschritte bestmöglich zu planen
Ein Sicherheitsabstand von 5 mm bei einmaliger Exzision ist für die komplette Entfernung von LM oft nicht ausreichend [65‐69], aus diesem Grund werden oft mehrstufige Exzisionsverfahren verwendet, um unter histologischer Kontrolle eine vollständige Entfernung sicherzustellen [65, 70]. Eine präoperative Abschätzung kann hier jedenfalls helfen, Operationsschritte bestmöglich zu planen und bei einstufigen Verfahren die Rezidivrate sowie funktionelle Beeinträchtigungen zu minimieren. Mehrere Studien haben die Nutzbarkeit der RCM zur Abschätzung der Ausbreitung und Begrenzung der LM untersucht [51, 52, 54‐56].
Navarrete-Dechent et al. [22] haben rezent in einem prospektiven Studiendesign mit 72 bioptisch gesicherten LM/LMM-Patienten gezeigt, dass die mittels Konfokalmikroskopie ermittelte subklinische Ausbreitung der Läsionen signifikant mit den histopathologisch identifizierten Begrenzungen korreliert. Die diagnostische Genauigkeit für die Erkennung von verbliebenem LM/LMM-Gewebe (nach Biopsie) mittels Konfokalmikroskopie wies eine Sensitivität von 96,7 % und eine Spezifität von 66,7 % im Vergleich zur Histopathologie auf. Die Randbewertung durch Konfokalmikroskopie zeigte eine Gesamtübereinstimmung mit der endgültigen Histopathologie von 85,9 %.
Während die genannten Anwendungen der RCM jedenfalls spannend sind, so ist die Verfügbarkeit von Geräten, sowie entsprechend geschulten Personal in der Regel nur Referenzzentren vorbehalten. Die Praxisrelevanz für die meisten klinisch tätigen Ärzt:innen ergibt sich also aus der Überweisung zu dieser Untersuchungsmethode bei besonders komplexen Fällen. Die als Weiterentwicklung zu betrachtende „line-field confocal optical coherence tomography“ (LF-OCT) wird bereits zur Diagnostik von LM getestet [71], die Bedeutung für den klinischen Alltag ist hier jedoch noch nicht sicher zu bewerten.
Histologie
Histopathologisch ist die LM durch asymmetrische, unscharf begrenzte Proliferation atypischer Melanozyten im Basalzelllager der Epidermis gekennzeichnet, die ungleiche Abständen zueinander haben, sich „pagetoid“ ausbreiten (in höheren Epidermisschichten liegen), unregelmäßig Nester formen und insbesondere auch in Follikelepithelien zu finden sind. Entsprechend dem klinischen Kontext finden sich in der Regel auch Zeichen des aktinischen Schadens, wie solare Elastose und atrophe Epidermis [72‐76].
Die Differenzierung zwischen LM und benignen Veränderungen kann herausfordernd sein
Die histopathologische Differenzierung zwischen LM und benignen Veränderungen, wie einer melanozytären Hyperplasie aktinisch geschädigter Haut, kann herausfordernd sein [76‐80], insbesondere wenn nur ein kleiner Teil der Läsion biopsiert wurde (z. B. Stanzbiopsie; [81]). Aufgrund der üblichen Lage der LM im Gesichtsbereich und oftmals bereits beachtlicher Größe wird initial jedoch meist nur eine partielle und keine Exzisionsbiopsie durchgeführt [82].
Erwähnenswert ist, dass sich bei initialer Diagnose einer LM auf Basis partieller Biopsien in 9 % [83] bis 20 % [82] nach vollständiger Exzision eine invasive Komponente (LMM) finden lässt. Aouidad et al. [82] formulierten zwei unabhängige histopathologische Indikatoren für Invasivität (LMM) bei partiellen LM-Biopsien: pagetoide Ausbreitung von Tumorzellen und zumindest moderate dermale Entzündung. Außerdem spricht histologische Regression für eine mögliche Invasion [84]. Moreno et al. [76] assoziierten zudem reihenbildende Melanozyten, subepidermale Spaltbildung, Melanozytennester und gering ausgeprägte solare Elastose mit dem Vorhandensein einer invasiven Komponente.
Die richtige Biopsietechnik ist neben der Invasivitätsabschätzung auch für eine akkurate Diagnosestellung relevant. Um eine Unterschätzung der Läsion zu vermeiden, sollten mehrere Stanzbiopsien oder eine breite sowie ausreichend tiefe Shave-Biopsie entnommen werden, wobei die exakte Methode selbst unter Expert:innen diskutiert wird [2]. Eine singuläre Stanzbiopsie kann im Vergleich zu einer Exzisionsbiopsie zu einer histopathologischen Fehldiagnose oder auch einer fehlerhaften Stadieneinteilung führen [85].
Die richtige Biopsietechnik ist für eine akkurate Diagnosestellung relevant
Shave-Biopsien waren verglichen mit Exzisionsbiopsien zwar nicht mit den genannten unerwünschten Folgen assoziiert, sehr wohl aber mit Fehldiagnosen und fehlerhafter Stadieneinteilung – jedoch in geringerem Ausmaß als bei einer singulären Stanzbiopsie. Allgemein sollte die Biopsie die auffälligste oder dickste Stelle beinhalten, um potenzielle Invasionen am ehesten feststellen zu können [86] bzw. sollte die optimale Biopsie-Lokalisation mittels Dermatoskopie und/oder In-vivo-Konfokalmikroskopie ermittelt werden [87, 88].
Da die diagnostische Genauigkeit von Dermatopatholog:innen in der Beurteilung von melanozytären Läsionen ohne Zusatzinformationen divergenter und ungenauer ist [89], sollten bei der Verdachtsdiagnose einer LM auch klinische und dermatoskopische Bilder zur Verfügung gestellt werden, um eine integrative Beurteilung zu ermöglichen [2].
Immunhistochemie
Ergänzend zur konventionellen Hämatoxylin/Eosin(HE)-Färbung werden oft immunhistochemische Färbungen (IHC) angefertigt, Marker wie Melan A, SOX10, HMB45 und MITF1 werden eingesetzt, da sie Melanozyten identifizieren können [80]. Melan A ist ein besonders sensitiver Marker, detektiert jedoch auch pigmentierte Keratinozyten, entzündungsbedingt veränderte Keratinozyten und Melanophagen [79, 90‐92].
Dementsprechend kann hier die Dichte intraepidermaler Melanozyten erheblich überschätzt werden und zu falsch-positiven Diagnosen führen, nicht zuletzt durch die Anfärbung pseudomelanozytärer Nester in eigentlich lichenoiden Reaktionen chronisch aktinisch geschädigter Haut [90, 93‐95]. SOX10 und MITF färben die Zellkerne der Melanozyten und ermöglichen eine präzisere Einschätzung der melanozytären Morphologie und Dichte [79, 93, 96, 97]. Zusammenfassend muss betont werden, dass alle genannten Marker nicht zwischen benignen und malignen Melanozyten unterscheiden, sondern lediglich die qualitativ-morphologische Betrachtung unterstützen [98].
PRAME („preferentially expressed antigen in melanoma“) hingegen ist bei melanozytären Läsionen mit durchgehender und intensiver Expression relativ spezifisch für das Melanom, wodurch es sich potenziell für die Differenzierung zwischen gut- und bösartigen melanozytären Läsionen eignet [99, 100]. Wakefield et al. [101] zeigten für Melanome im Kontext von chronisch aktinischem Schaden und akralen Läsionen eine hohe Sensitivität und Spezifität von PRAME in invasiven (100 %) und in situ (77 %) malignen melanozytären Läsionen. In jener Studie wiesen 80 % der analysierten LMM eine diffuse PRAME-Expression auf. De Wet et al. [80] verglichen rezent die Beurteilung von LM-Exzisionsrändern durch IHC mit PRAME und SOX10 und IHC mit Melan A und konventioneller HE-Färbung. Dabei stellte sich SOX10 im Vergleich zu Melan A als sensitiver und spezifischer heraus, und PRAME als nützliche Ergänzung zum Ausschluss oder Detektion von LM.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
P. Tschandl: Fördermittel: Lilly; Referententätigkeit: FotoFinder, Lilly, AbbVie. K. Pustelnik gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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