Cystische Fibrose

Auszug

Die Mukoviszidose, auch zystische Fibrose genannt (cystic fibrosis, CF), ist die häufigste letale autosomal rezessive Erkrankung der Kaukasier mit einer Frequenz von 1:2.000–3.000 (Nichtkaukasier: 1:9.200–1:30.000). Durch Fortschritte in der Diagnose und Therapie hat sich die Prognose und Lebenserwartung bei CF kontinuierlich und substantiell verbessert. Im Jahr 2000 geborene Menschen mit CF haben voraussichtlich eine Lebenserwartung von durchschnittlich mehr als 50 Jahren. CF wird durch Mutationen in einem großen Gen (250 Kilobasen) auf Chromosom 7 verursacht, welches das CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) Protein (1480 Aminosäuren) kodiert. Das CFTR Protein reguliert auf der apikalen Fläche von epithelialen Zellen einen cAMP abhängigen Chlorid und Bikarbonat Kanal. Fehlendes oder defektes CFTR führt zu abnormem Transport von Chlorid und Natrium entlang von Epithelzellen und folglich niedrigerem Wassergehalt in Körpersekretionen mit Bildung von zähem Schleim, wodurch die Entstehung der verschiedenen Organmanifestationen der Erkrankung begünstigt wird. Zur klinischen Manifestation kommt es, wenn beide Kopien des CFTR-Gens krankheitsverursachende Mutationen tragen. Derzeit sind 1932 Mutationen im „CFTR mutation database“ (http://​www.​genet.​sickkids.​on.​ca/​cftr/​) gelistet. Die Mehrzahl der individuellen Mutationen ist sehr selten. Die häufigste Mutation ist die F508del, welche bei etwa 70–83 % der Kaukasier mit CF nachweisbar ist. Mutationen des CFTR Gens werden in 6 verschiedene Klassen eingeteilt. Generell verursachen Mutationen der Klassen I–III und VI (kein oder nur wenig funktionelles Protein) eine schwerere Erkrankung als jene der Klassen IV und V (residuelle CFTR Funktion vorhanden). Die klinischen Implikationen spezifischer Mutationskombinationen sind oft unklar. Genotyp-Phänotyp Korrelationen sind schwach für pulmonale Manifestationen der CF, manche Organe, wie das Pankreas, zeigen eine stärkere Korrelation, bei manchen Organen (z. B. Leber, Lunge) spielen zusätzliche Faktoren (sogenannte „modifier genes“ oder Umweltfaktoren) eine Rolle. Spezifische Mutationen sollten daher nicht verwendet werden, um die Schwere der Erkrankung bei einem individuellen Patienten vorherzusagen. Patienten, die homozygot für die gleichen Mutationen sind, können Unterschiede im Manifestationsalter, Schwere und Progression der Erkrankung haben. …