Das juvenile Melanom

Die Gruppe der spitzoiden melanozytären Tumoren umfasst den benignen Spitznävus, atypischen Spitztumor (AST), STUMP („spitzoid tumor of uncertain malignant potential“) und das maligne Spitzmelanom. Neben den typischen histopathologischen Merkmalen mit großen epithelioiden und/oder spindelförmigen Melanozyten, finden sich charakteristischerweise bei allen Entitäten Genfusionen der Kinasen ROS1, NTRK1, NTRK3, ALK, BRAF, MAP3K8, MET und RET sowie HRAS-Mutationen [13]. Homozygote Deletionen im Chromosom 9p21, TERT-Promotor Mutationen sowie BRAF- und MAP3K8-Genfusionen sind mit einem aggressiveren klinischen Verlauf assoziiert [4, 13]. Trotz häufiger regionaler Lymphknotenbeteiligungen zeichnen sich spitzoide melanozytäre Tumoren durch eine seltene Fernmetastasierung und eine gute Prognose aus [4, 12]. Im Gegensatz zu konventionellen Melanomen kommen in der Regel keine aktivierenden BRAF- oder NRAS-Mutationen vor [13].

Melanome aus einem kongenitalen Nävus treten überwiegend im ersten Lebensjahrzehnt auf und gelten als aggressivster Subtyp pädiatrischer Melanome [4]. Molekulargenetisch wird überwiegend eine NRASQ61K- und NRASQ61R-Mutation nachgewiesen [4, 12]. Kongenitale melanozytäre Nävi (CMN) betreffen 1–2 % aller Neugeborenen [14]. Diese werden basierend nach ihrer voraussichtlichen Größe im Erwachsenenalter in kleine (< 1,5 cm), mittlere (M1: 1,5–10 cm, M2: > 10–20 cm), große (L1: > 20–30 cm, L2: > 30–40 cm) und riesige (G1: > 40–60 cm, G2: > 60 cm) CMN eingeteilt [14, 15]. Das Entartungsrisiko von CMN ist abhängig von der Nävusgröße und wurde in der Vergangenheit überschätzt, nach heutigen Erkenntnissen beträgt dieses für alle CMN durchschnittlich 1–2 %. Bei riesigen CMN (> 40 cm) wird das Lebenszeitrisiko jedoch auf 10–15 % geschätzt [4, 16, 17]. Als wichtigste Differenzialdiagnose müssen benigne proliferative Knoten innerhalb kongenitaler Nävi abgegrenzt werden [16].

Konventionelle Melanome treten nahezu ausschließlich in der Adoleszenz auf und weisen ein ähnliches UV-induziertes Mutationsspektrum auf wie adulte Melanome [18]. Hauptsächlich können aktivierende BRAF-V600E-Mutationen sowie TERT-Promotor-Mutationen nachgewiesen werden [12, 18]. Als häufigster histologischer Subtyp treten superfiziell-spreitende Melanome (SSM) und noduläre Melanome (NM) auf, wohingegen Lentigo-maligna-Melanome und akrale Melanome die Ausnahme sind [4]. Während sich Melanome im Erwachsenenalter überwiegend de novo entwickeln, entstehen konventionelle Melanome im Jugendalter in bis zu 80 % aus einem vorbestehenden Nävus [19].

Neben den oben genannten Subtypen des pädiatrischen Melanoms wird in der aktuellen WHO-Klassifikation 2018 zwischen echten Spitzmelanomen und spitzoiden Melanomen differenziert. Letztere werden aufgrund des genetischen Profils den konventionellen Melanomen zugeordnet [20]. Das histopathologische Muster von spitzoiden Melanomen ist vergleichbar mit anderen spitzoiden melanozytären Neoplasien, allerdings findet sich zusätzlich der Nachweis von BRAF- oder NRAS-Mutationen, aber keine Genfusionen [13]. Eine Unterscheidung dieser Tumorentitäten ist aus prognostischer Sicht von hoher Relevanz. In der Vergangenheit wurden aggressive Tumorverläufe im Kindes- und Jugendalter häufig fälschlicherweise als Spitzmelanome klassifiziert [13, 21].

Bedingt durch die niedrige Prävalenz kindlicher Melanome und Ausschluss von Minderjährigen in klinischen Studien, liegen nur wenige evidenzbasierte Daten zur Anwendung moderner Systemtherapien wie ICI oder zielgerichteter Therapie bei pädiatrischen Melanomen vor. Um diese sehr effektiven Systemtherapeutika auch Kindern und Jugendlichen zur Verfügung zu stellen, wurden Therapieempfehlungen aus Phase-III-Studien von Erwachsenen übernommen. Für das nichtresezierbare oder metastasierte Melanom ab 12 Jahren stehen folgende Systemtherapeutika in Europa zur Verfügung: Ipilimumab (seit 01/2018), Pembrolizumab (seit 05/2022), LAG‑3 Inhibitor Relatlimab in Kombination mit Nivolumab (seit 09/2022) und Nivolumab als Monotherapie sowie in Kombination mit Ipilimumab (seit 04/2023) [35‐38]. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist wahrscheinlich vergleichbar mit Erwachsenen [39]. In unserem Fall sind keine immunvermittelten Nebenwirkungen aufgetreten. Neben der Immuntherapie werden beim metastasiertem Melanom auch zielgerichtete Therapien mit BRAF- und MEK-Inhibitoren häufig eingesetzt. In Europa sind derzeit 3 verschiedene Kombinationen grundsätzlich verfügbar: Binimetinib/Encorafenib, Dabrafenib/Trametinib und Vemurafenib/Cobimetinib. Im Gegensatz zu ICI sind derzeit keine BRAF/MEK-Inhibitoren für Kinder und Jugendliche beim Melanom zugelassen, die Anwendung dieser Präparate stellt daher einen „off-label use“ dar. Bei Nachweis einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Genfusion können die spezifischen Inhibitoren Entrectinib und Larotrectinib eine interessante Therapiealternative darstellen [40]. NTRK-Genfusionen kommen bei Spitz-Melanomen in ca. 10 % vor [13]. Ein Screening auf NTRK-Genfusionen mittels Next-Generation-Sequenzierung oder FISH sollte daher bei pädiatrischen Melanomen zum festen Bestandteil der molekularen Tumordiagnostik gehören. Eine adjuvante Therapie mit ICI oder zielgerichteter Therapie kann das Rezidivrisiko von Patienten mit reseziertem malignem Melanom im Stadium IIB, IIC, Stadium III und Stadium IV senken. Aktuell ist für Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren Pembrolizumab im Stadium IIB/IIC und Stadium III sowie Nivolumab ab 12 Jahren im Stadium IIB/IIC (ab Juli 2023), Stadium III und Stadium IV zugelassen [41, 42]. Die BRAF/MEK-Inhibitoren Dabrafenib/Trametinib sind wie beim metastasierten Melanom ab 18 Jahren zugelassen [43]. Alle therapeutischen Entscheidungen bei Kindern und Jugendlichen sollen individuell im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden.