Diagnose und Therapie der Osteoporose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die CKD ist definiert als eine Abnormität der Nierenstruktur oder Nierenfunktion, die für länger als 3 Monate besteht [1]. Die Stadieneinteilung der CKD erfolgt anhand der exkretorischen Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) sowie Albuminurie (Tab. 1).

Osteoporose ist eine Erkrankung des Skeletts, welche durch eine verminderte Knochenmasse sowie durch Störungen der Knochenmikroarchitektur zu einem erhöhten Knochenbruchrisiko führt [2]. Die am weitesten verbreitete Methode zur Bestimmung der Knochenmineraldichte (KMD) ist die Dual Energy X‑ray Absorptiometry (DXA), deren Ergebnis als T‑Score (dimensionslos) ausgedrückt wird. Der T‑Score ist die geschlechtsspezifisch angegebene Standardabweichung der gemessenen KMD vom Normwert gesunder, junger Erwachsener. Bei einem T‑Score von −2,5 oder darunter liegt laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) definitionsgemäß eine Osteoporose vor. Zu beachten ist jedoch, dass etwa die Hälfte aller osteoporotischen Frakturen (Knochenbrüche ohne adäquates mechanisches Trauma) bei Patienten mit einem T‑Score > −2,5 auftreten [3, 4]. Auch bei Patienten mit einem T‑Score > −2,5 kann daher eine Osteoporose vorliegen. Bei Patienten mit Fraktur nach inadäquatem Trauma liegt unabhängig vom T‑Score eine manifeste Osteoporose vor.

Aufgrund der steigenden Lebenserwartung nimmt die Prävalenz chronischer Erkrankungen in vielen Ländern der sog. westlichen Welt stetig zu.

Die CKD (alle Stadien) betrifft knapp 10 % der Weltbevölkerung mit steigender Prävalenz [5]. Die Prävalenz von CKD ist in Österreich nicht genau bekannt, die Dunkelziffer liegt vermutlich hoch. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass zwischen 200.000 und 900.000 Menschen in Österreich von einer CKD betroffen sind [6].

Osteoporose ist ebenfalls häufig: Jedes Jahr treten weltweit etwa 9 Mio. osteoporotische Frakturen auf, davon sind ca. 1,6 Mio. hüftnahe Frakturen [7]. In Österreich kommt es zu etwa 92.000 osteoporotischen Frakturen pro Jahr, etwa 16.000 davon sind hüftnahe Frakturen [8]. In Österreich ist die altersstandardisierte Hüftfrakturinzidenz seit etwa 2005 erfreulicherweise rückläufig, aufgrund der demografischen Entwicklung mit zunehmendem Durchschnittsalter der Bevölkerung ist die Prävalenz der Hüftfrakturen in den letzten 10 Jahren jedoch unverändert hoch [9].

Eine häufige Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz ist die Störung des Mineral- und Knochenstoffwechsels, genannt „chronic kidney disease – mineral and bone disorder“ (CKD-MBD) [10], sodass die Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz an diese pathophysiologischen Vorgänge angepasst werden sollte.

In der Pathogenese der CKD-MBD kommt es mit abnehmender Nierenfunktion adaptiv als früheste Veränderung zu einer Erhöhung der FGF23(„fibroblast growth factor 23“)-Konzentration und zur Abnahme der funktionellen renalen Masse. Daraus resultiert eine reduzierte Synthese von Calcitriol (hormonell aktives Vitamin D), wodurch die intestinale Kalziumaufnahme abnimmt und die Serumkalziumkonzentration abfallen würde. Dies wiederum stimuliert die Synthese und Freisetzung von PTH. Der resultierende Hyperparathyreoidismus bewirkt einen erhöhten Knochenumsatz und steigert die Knochenresorption, stimuliert gleichzeitig auch die renale Calcitriolbildung. Diese Mechanismen zielen auf eine Normalisierung der Serumkalziumkonzentration ab. Erhöhtes FGF23 (vorwiegend von Osteozyten und Osteoblasten sezerniert) und PTH fördern die renale Phosphatexkretion, wodurch sowohl für Kalzium als auch für Phosphat normale Serumkonzentrationen in der Regel bis in das CKD-Stadium 4 aufrechterhalten werden können [19, 20]. Trotz synergistischer Effekte von PTH und FGF23 auf die renale Phosphatexkretion unterscheiden sie sich durch ihre gegenteilige Wirkung auf die Calcitriolsynthese: FGF23 inhibiert, PTH stimuliert die Calcitriolsynthese.

Kalzium und Calcitriol üben ihre Wirkung auf die Nebenschilddrüse über spezifische Rezeptoren aus: den membranständigen Ca-sensing-Rezeptor (CaSR) und den als Transkriptionsfaktor wirkenden nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Bei Hypokalzämie kommt es CaSR-vermittelt innerhalb von Sekunden bis Minuten zur Freisetzung von gespeichertem PTH, im Fall erhöhter Kalziumwerte sinkt die PTH-Sekretion. Bei länger bestehender niedriger Kalziumkonzentration wird die PTH-Synthese gesteigert, eine erhöhte Kalziumkonzentration führt zur Reduktion der PTH-Synthese [21]. Der CaSR ist auch der Phosphatsensor der Nebenschilddrüsenzelle. Bei Hyperphosphatämie wird die Aktivität des CaSR gehemmt, wodurch sich die phosphatinduzierte gesteigerte PTH-Sekretion erklären lässt [22]. Im Gegensatz zu Kalzium und Phosphat bindet Calcitriol an den VDR, der dessen Wirkung über die verminderte Transkription des PTH-Gens und eine reduzierte PTH-Synthese vermittelt. In den CKD-Stadien 4 und 5 gelingt keine adäquate Kontrolle mehr. Trotz gesteigerter FGF23- und PTH-Sekretion kommt es zu erhöhter Serumphosphatkonzentration und signifikant vermindertem Calcitriolspiegel. Bei fortgeschrittener CKD-MBD resultiert aus der Kalzium- und Calcitriolreduktion sowie der Hyperphosphatämie eine Nebenschilddrüsenhyperplasie. In weiterer Folge entwickelt sich ein renaler sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) [23, 24]. Die Abb. 2 fasst die Beziehungen der entscheidenden Regulationsparameter Kalzium, Phosphat, Calcitriol, FGF23 und PTH zusammen.

Aufgrund der geschilderten pathophysiologischen Vorgänge würde bei Patienten mit fortgeschrittener CKD eine hohe Prävalenz an sHPT mit damit einhergehend gesteigertem Knochenumbau erwartet werden. Tatsächlich jedoch hat sich das histomorphometrische Spektrum in den letzten Jahrzehnten gewandelt, und ein verminderter Knochenumsatz ist zur vorherrschenden Knochenmanifestation im Rahmen der CKD-MBD geworden. Die alternde CKD-Population, Zunahme der Diabetesprävalenz und exzessive Kalzium- und Calcitriolsubstitution werden ursächlich vermutet [25‐27]. Die Kenntnis der unterschiedlichen Ausprägungen der renalen Osteodystrophie (erhöhter oder erniedrigter Knochenstoffwechsel) ist auch bezüglich möglicher Therapien relevant.

Bei Patienten mit CKD resultiert aus den Veränderungen des Knochenumbaus ein fragilerer Knochen mit erhöhter Brüchigkeit. Der Knochenumbau betrifft sowohl den trabekulären als auch den kortikalen Knochen. Beide nehmen bei CKD-Patienten ab, wobei aufgrund des stärkeren Effekts von PTH auf den kortikalen Knochen dessen Verlust im Vordergrund steht. Es resultiert eine dünne, poröse, eher „trabekulierte“ Kortikalis (Ersatz der inneren Kortikalisschicht durch morphologisch trabekulären Knochen), welche insbesondere in den langen Röhrenknochen die Knochenbrüchigkeit stark erhöht. Bei ausgeprägtem Mangel an Vitamin D kann es auch zu einer Mineralisationsstörung (Osteomalazie) kommen.

Die Routinelabordiagnostik der CKD-MBD umfasst die Bestimmung der Serumkonzentrationen von Kalzium, Phosphat, Calcidiol [25(OH)D], PTH und alkalischer Phosphatase neben den zur CKD-Diagnostik üblichen Serum- und Harnparametern. Zu beachten ist, dass die alkalische Phosphatase nur bei Patienten ohne Lebererkrankung für die CKD-MBD-Diagnostik verwertbar ist. Eine Alternative ist hier die Bestimmung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase. Die Bestimmung von FGF-23 ist zwar pathophysiologisch interessant, hat aber noch keinen Einzug in die Routinediagnostik gefunden. Die Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)-CKD-MBD-Leitlinien empfehlen ab dem CKD-Stadium G3 die regelmäßige Kontrolle dieser Parameter [10], wobei sich die Untersuchungsintervalle mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung verkürzen (Tab. 2).

Grundsätzlich wird empfohlen, dass Therapieentscheidungen auf Trends von Laborparametern und nicht auf Einzelwerten beruhen sollen und die Gesamtheit der vorliegenden Befunde zu Störungen des Kochen- und Mineralstoffwechsels gemeinsam berücksichtigt werden soll [10]. Die Tab. 3 fasst die aktuell gültigen Zielbereiche für die Laborparameter zusammen.

Bislang ist nicht gesichert, ob eine Verbesserung der biochemischen Parameter auch zu einem verbesserten Patienten-Outcome führt. Die Therapieempfehlungen sind daher aktuell als Best-practice-Empfehlungen anzusehen. Um die oben genannten laborchemischen Ziele (Tab. 3) zu erreichen, können folgende Interventionen angewendet werden:

Die Messung der Knochenmineraldichte (KMD) mittels Densitometrie (Dual Energy X‑ray Absorptiometry [DXA]) ist die am weitesten verbreitete apparative Methode zur Abschätzung des Knochenbruchrisikos. Die DXA erfolgt meist an der Lendenwirbelsäule (LWS), der Hüfte („hip“) und der Oberschenkelhalsregion („femoral neck“ [FN]). DXA-Messungen des Radius (R) können v. a. bei stark fortgeschrittenen Stadien der Niereninsuffizienz (CKD 4–5) eine gewisse Mehraussage bringen, jedoch ist für die Knochendichte des Radius bezüglich Frakturprädiktion die Datenlage gering [50]. Ausgegeben werden die Ergebnisse der DXA entweder als T‑Score (dimensionslos, Standardabweichung vom Mittelwert der „peak bone mass“ von jungen Erwachsenen) oder in Gramm pro Quadratzentimeter (g/cm²). Definitionsgemäß und unabhängig vom CKD-Stadium besteht ab einem T‑Score < −1,5 eine Osteopenie, ab einem T‑Score < −2,5 eine Osteoporose. Eine niedrige Knochendichte ist ein unabhängiger Prädiktor für das Auftreten von Frakturen sowohl in der Allgemeinbevölkerung (e. g. [51]) als auch in allen Stadien der CKD inklusive des dialysepflichtigen Nierenversagens [52‐56]. Zur Orientierung kann vereinfacht gesagt werden, dass sich pro Abnahme des T‑Scores um 1 Einheit die Frakturwahrscheinlichkeit in etwa verdoppelt [52, 56]. Patienten mit CKD weisen häufig degenerative Prozesse der LWS (z. B. Osteophyten) und auch häufig eine Verkalkung der abdominalen Aorta auf, beides Einflussfaktoren, die zu einer falsch hohen LWS-KMD-Messung führen können [57, 58]. Eine normale KMD in der LWS schließt daher bei CKD-Patienten eine Osteoporose nicht aus. Fällt die Knochendichte der LWS bei CKD-Patienten jedoch niedrig aus, kann von einer verminderten Knochenfestigkeit ausgegangen werden.

Das Frakturrisiko hängt nicht nur von der KMD ab, sondern wird auch von einer Vielzahl weiterer Faktoren (z. B. Alter oder auch Nierenfunktion) beeinflusst. So hat nur ungefähr die Hälfte aller Patienten, die eine osteoporotische Fraktur erleiden, eine Knochendichte im definitionsgemäß osteoporotischen Bereich (T-Score < −2,5) [59]. Daher wurden verschiedene Frakturrisikorechner entwickelt, um das individuelle Risiko des Patienten besser abzuschätzen. Das „Fracture Risk Assessment Tool“ (FRAX) ist der weltweit am häufigsten verwendete Frakturrisikorechner. Ein großer Vorteil von FRAX ist, dass für Österreich länderspezifische Frakturdaten eingespeist wurden und FRAX somit eine gute Abschätzung des Frakturrisikos für österreichische Patienten ermöglicht (https://​www.​sheffield.​ac.​uk/​FRAX/​tool.​aspx?​country=​16). Eine Limitation von FRAX ist, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht als Risikofaktor im FRAX eingegeben werden kann. Aufgrund der Datenlage [55, 60‐62] kann FRAX auch bei CKD-Patienten empfohlen werden (Ausnahme: CKD im Dialysestadium). In den CKD-Stadien 4 und 5 wird jedoch das Frakturrisiko von FRAX systematisch unterschätzt (unabhängig ob im FRAX die FN-KMD eingegeben wird oder nicht). Insbesondere das Risiko für eine „major osteoporotic fracture“ (klinisch apparente Wirbelkörperfrakturen sowie Frakturen von Femur, Humerus oder Unterarm) wird durch FRAX bei CKD 4 und 5 unterschätzt. Je höher das CKD-Stadium, desto ausgeprägter die Unterschätzung. Das Risiko für eine Oberschenkelhalsfraktur (isoliert betrachtet) wird von FRAX mit zunehmendem CKD-Stadium etwas weniger ausgeprägt unterschätzt [61].

In der klinischen Routine stehen verschiedene Knochenstoffwechselparameter zur Verfügung. Marker der Osteoblastenaktivität sind unter anderem: knochenspezifische alkalische Phosphatase („bone-specific alkaline phosphatase“ [BAP]), Osteocalcin (Oc) und Prokollagen Typ1 aminoterminales Propeptid (P1NP). Marker der Osteoklastenaktivität sind unter anderem: Carboxy-terminale Kollagen-Crosslinks (CTx, auch genannt Crosslaps) oder die Tartrat-resistente saure Phosphatase 5b („tartrate-resistant acidic phosphatase 5b“ [TRAP 5b]). Bei CKD erscheint als Osteoblastenmarker die BAP, als Osteoklastenmarker die TRAP 5b Vorteile zu haben, da diese im Gegensatz zu den kollagenbasierten Markern kaum renal eliminiert werden [63].

Nach wie vor ist die Beckenkammbiopsie der Goldstandard zur genauen Diagnostik der renalen Osteodystrophie [73], insbesondere des aktuell bestehenden Knochenstoffwechsels (erhöht/normal/erniedrigt), da die Knochenstoffwechselparameter bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz nur eine geringe Aussagekraft aufweisen (s. oben). Da Knochenbiopsien invasiv und aufwendig in der Probenaufarbeitung sind (nicht-entkalkte Mikroschnitte mit anschließender Histomorphometrie), ist die klinische Verfügbarkeit gering und in Österreich auf wenige hoch spezialisierte Zentren beschränkt. Bei unklarer Befundkonstellation, wie sie insbesondere bei weit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (CKD G5 und CKD G5D) häufig auftritt, sollte eine Knochenbiopsie vor Therapieeinleitung erwogen werden. Das Ergebnis der Knochenbiopsie kann dann Basis einer rationalen Therapiewahl darstellen.

Aktuell gibt es keine publizierten Daten zur optimalen Interventionsschwelle für die Einleitung einer Osteoporosetherapie bei Patienten mit CKD 4–5. Die nachfolgenden Empfehlungen basieren daher auf der Expertenmeinung der Arbeitsgruppe dieser Leitlinie und orientieren sich an den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung [74].

Bisphosphonate (in Österreich verfügbar: Alendronat, Risedronat, Ibandronat, Zoledronat) sind potente Inhibitoren der Knochenresorption. Sie werden an metabolisch aktiven Umbaueinheiten im Knochen abgelagert und bewirken eine Apoptose von Osteoklasten. Die Resorptionsaktivität wird im Gesamtskelett deutlich gedämpft und das Frakturrisiko reduziert.

Oral werden Bisphosphonate nur in geringem Ausmaß (maximal 3 %) resorbiert; die Einnahme erfolgt stets nüchtern in ausreichendem Abstand zur Nahrungsaufnahme, mit ausreichend Wasser und in aufrechter Körperhaltung, um Irritationen der Ösophagusschleimhaut zu vermeiden.

Bei intravenöser Bisphosphonat-Gabe kann, überwiegend bei erstmaliger Verabreichung, eine sog. „Akutphase-Reaktion“ – im Wesentlichen ein grippales Zustandsbild mit Fieber und Muskelschmerzen – auftreten, die in der Regel innerhalb von 36 h nach intravenöser Gabe beginnt und 24–48 h anhält. Eine symptomatische Therapie mit z. B. Paracetamol wird hier allgemein empfohlen.

Bei allen Bisphosphonaten stellen eine Hypokalzämie, eine Gravidität oder eine fortgeschrittene CKD eine Kontraindikation dar.

Da Bisphosphonate renal eliminiert werden, besteht ein gewisses Potenzial für eine direkte Nephrotoxizität. Fälle von akutem Nierenversagen nach i.v.-Bisphosphonat-Gabe wurden berichtet. Es dürfte sich jedoch insgesamt um eine Nebenwirkung handeln, die vor allem i.v.-Bisphosphonate betrifft und selten ist [100]. So wurden i.v.-Bisphosphonate auch in kleineren Studien bei nierentransplantierten Patienten verabreicht, ohne dass eine Nephrotoxizität beobachtet worden wäre [101, 102]. Um das Risiko einer akuten Nephrotoxizität dennoch zu minimieren, sollten insbesondere i.v.-Bisphosphonate nur bei Euvolämie verabreicht werden. Bei Exsikkose sollte die Bisphosphonat-Gabe postponiert werden. Eine langsamere Verabreichung (z. B. Verdopplung der Infusionsdauer) von i.v.-Bisphosphonaten bei Patienten mit CKD kann erwogen werden, um die pharmakologischen Spitzenspiegel zu senken und so möglicherweise das Risiko einer akuten Nierenschädigung weiter zu reduzieren [103]. Aufgrund der renalen Elimination von Bisphosphonaten wurde auch von manchen Klinikern vorgeschlagen, die verabreichte Dosis von i.v.-Bisphosphonaten der GFR anzupassen (Dosisreduktion bei CKD) [103]. Es ist allerdings unklar, ob eine Dosisreduktion von i.v.-Bisphosphonaten bei CKD-Patienten einen Vorteil bezüglich Sicherheit bringt und ob bei reduzierter Dosis eine ausreichende Wirksamkeit noch gegeben ist. Daher empfehlen die Autoren dieser Leitlinie, die regulären Dosierempfehlungen und Nierenfunktionsgrenzen der i.v.-Bisphosphonate gemäß Fachinformationen einzuhalten (Tab. 5) und i.v.-Bisphosphonate nur bei klinischer Euvolämie und mit langsamerer (halber) Infusionsgeschwindigkeit bei Patienten mit CKD zu verabreichen. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz im Stadium CKD G4 (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) sollten aufgrund der oben genannten Überlegungen präferenziell orale und nicht i.v.-Bisphosphonate zum Einsatz kommen. Auch orale Bisphosphonate sind bei Patienten im Stadium CKD G4 laut aktuellen Fachinformationen (Tab. 5) kontraindiziert (Risedronat) bzw. „nicht empfohlen“ (Alendronat), es handelt sich daher bei Patienten im Stadium CKD G4 um eine Off-label-Behandlung. Die Autoren dieser Leitlinie empfehlen daher, vor Therapiestart mit einem Bisphosphonat im Stadium CKD G4 die Patienten über diesen Umstand aufzuklären und dies auch entsprechend zu dokumentieren. Aufgrund der antiresorptiven Wirkungsweise können bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz nach Bisphosphonat-Beginn Hypokalzämien auftreten. Eine Laborkontrolle 1 bis 2 Wochen nach Therapiestart wird daher empfohlen. Bei Patienten mit CKD G4 und unklaren Konstellationen sollte eine Überweisung an eine nephrologische und/oder osteologische Ambulanz bezüglich näherer Evaluierung und Therapieentscheidung erwogen werden. Bei Patienten im Stadium CKD 5D (Dialyse) sollte die Therapie direkt mit dem behandelnden Nephrologen akkordiert werden.

Bisphosphonate haben eine lange Verweildauer im Knochen. Residuale Wirkungen auf den Knochenstoffwechsel lassen sich auch nach Beendigung der Bisphosphonat-Therapie nachweisen. Das Auftreten von atypischen Femurfrakturen ist sehr selten, scheint aber unter einer Langzeitgabe mit Bisphosphonaten zuzunehmen. Kiefernekrosen sind bei dieser für Osteoporose zugelassenen Therapie eine sehr seltene Nebenwirkung. Eine Kontrolle des Zahnstatus ist allerdings vor Therapiebeginn empfehlenswert.

Es gibt keine durch Frakturdaten validierten individuellen Entscheidungskriterien für die Wiederaufnahme einer Therapie nach einer Therapiepause oder einen weiteren Therapieverzicht in Abhängigkeit von Veränderungen der KMD, der Knochenumbaumarker oder anderer messtechnischer oder klinischer Kriterien. Datenbankanalysen geben allerdings Hinweise auf einen Wiederanstieg des Knochenbruchrisikos nach Absetzen einer Bisphosphonat-Therapie [74].

Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL, der die Reifung und Aktivierung der Osteoklasten hemmt. Er wird alle 6 Monate subkutan verabreicht und wird nicht renal eliminiert.

Bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist eine Reduktion von vertebralen und nichtvertebralen Frakturen inklusive proximaler Femurfrakturen in Studien bis zu 10 Jahre nachgewiesen. Die Wirkung ist unabhängig von einer eventuellen Vorbehandlung mit Bisphosphonaten [104]. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht definiert. Nach Absetzen von Denosumab kommt es im Gegensatz zu den Bisphosphonaten zu einem raschen Anstieg des Knochenumbaus und in weiterer Folge zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte und einer Zunahme der Frakturrate [105]. Nach Beendigung einer Denosumab-Therapie sollte daher eine Bisphosphonat-Therapie angeschlossen werden, um diesen überschießenden Knochendichteverlust abzufangen [105]. Kiefernekrosen und atypische Femurfrakturen sind bei dieser für die Osteoporose zugelassenen Therapie und Dosierung eine sehr seltene Nebenwirkung [74].

Laut aktueller Fachinformation besteht für Denosumab keine Kontraindikation bei eingeschränkter Nierenfunktion, auch nicht im Dialysestadium. Mit abnehmender GFR steigt allerdings die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante schwere Hypokalzämien [83], sodass hier entsprechende Laborkontrollen des Serumkalziums 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn empfohlen werden. Auch hier sollte bei Patienten im Stadium CKD 5D (Dialyse) die Therapie direkt mit dem behandelnden Nephrologen akkordiert werden.

Vor allem aus Analysen der sog. Women’s Health Initiative(WHI)-Studie gibt es Hinweise, dass eine Behandlung mittels Hormonersatztherapie (englisch: „hormone replacement therapy“ [HRT]), bestehend aus Östrogen mit oder ohne Gestagen, bei postmenopausalen Frauen zu einer verminderten Frakturrate führt [106, 107]. In Subgruppenanalysen bei Frauen unter 60 Jahren erscheint dieser frakturprotektive Effekt einer HRT zumindest fraglich [108]. Post-hoc-Analysen der WHI-Studie zur Frakturprävention einer HRT bei Frauen mit CKD liegen nicht vor.

Die in der WHI verwendete HRT, bestehend aus konjugiertem equinem Östrogen in Kombination mit Medroxyprogesteron-Acetat, wird aktuell nicht mehr verwendet. Für alternative, aktuell verfügbare HRT-Präparate gibt es keine ähnlich zur WHI-Studie gelagerte Evidenz bezüglich Frakturprävention.

Mögliche Nebenwirkungen einer HRT sind eine erhöhte Inzidenz an Mammakarzinomen, venösen Thromboembolien und ischämischen Insulten [106, 107]. Da es sich bei CKD-Patienten um ein kardiovaskuläres Hochrisikokollektiv handelt [109], ist hier das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT bezüglich Frakturprävention zumindest unklar und möglicherweise ungünstig.

Raloxifen ist zugelassen für die Prävention und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen. Raloxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM), der die Knochenresorption hemmt und das Frakturrisiko für vertebrale Frakturen reduziert. Für nichtvertebrale Frakturen und proximale Femurfrakturen liegen keine Frakturpräventionsdaten vor.

Ein bedeutender zusätzlicher Effekt ist die Reduktion des relativen Risikos eines invasiven (Östrogenrezeptor-positiven) Mammakarzinoms um 79 %. Eine unerwünschte Nebenwirkung ist die Erhöhung des thromboembolischen Risikos [74]. Raloxifen ist laut Fachinformation „bei schwerer Nierenfunktionsstörung“ kontraindiziert. In der Fachinformation ist die „schwere Nierenfunktionsstörung“ nicht näher definiert, im Allgemeinen kann darunter ein CKD-Stadium 4 (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) verstanden werden.

Teriparatid, ein aminoterminales Fragment des Parathormons, wird 1‑mal täglich subkutan über bis zu 24 Monate angewandt. Der osteoanabole Effekt beruht auf einer Beschleunigung der Reifung und Stimulierung von Osteoblasten. Im Anschluss an die anabole Reaktion des Knochens kommt es nach Beendigung der Teriparatid-Therapie wiederum zu einem gesteigerten Knochenabbau, weshalb eine unmittelbare Anschlussbehandlung mit einem Antiresorptivum (Bisphosphonat, Denosumab, SERM) unbedingt notwendig ist [74].

Laut aktueller Fachinformation ist Teriparatid bei „schwerer Nierenfunktionsstörung“ kontraindiziert. Teriparatid ist per se nicht nephrotoxisch, die Kontraindikation stützt sich vermutlich eher auf die mangelnde Datenlage bei schwerer Niereninsuffizienz bei den Zulassungsstudien. In Fallserien konnte bei Dialysepatienten eine Zunahme der Knochendichte unter Teriparatid beobachtet werden [94‐96, 110, 111]. Aufgrund von pathophysiologischen Überlegungen erscheint eine Teriparatid-Therapie bei ausgeprägtem Hyperparathyreoidismus nicht sinnvoll, da hier von einem PTH-Überschuss in Kombination mit einer mehr oder weniger ausgeprägten PTH-Resistenz des Knochens ausgegangen wird. Eine zusätzliche PTH-Gabe (bzw. Teriparatid als PTH-Fragment) bringt daher voraussichtlich keinen weiteren therapeutischen Nutzen. Unter Teriparatid kommt es kurzfristig (innerhalb von Stunden) zu einer transienten Hyperkalzämie und dann sekundär zu einer Hyperkalziurie [112], welche potenziell bei Nierenkranken und insbesondere Patienten mit Nephrolithiasis nachteilig sein könnte. Bei Patienten im Stadium CKD G4–5D ist eine Therapie mit Teriparatid eine Off-label-Anwendung. Eine Teriparatid-Therapie erscheint den Autoren dieser Leitlinie bei Patienten im Stadium CKD G4–5D mit niedrigem PTH bzw. gut kontrolliertem sekundären HPT (s. Tab. 3) eine rationale Therapieoption.

Romosozumab, ein Anti-Sclerostin-Antikörper, wirkt sowohl osteoanabol als auch antiresorptiv (dualer Wirkmechanismus). Studiendaten bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Knochenbruchrisiko zeigen eine außergewöhnlich starke Zunahme der KMD und Reduktion der Frakturrate bei monatlicher Applikation für 12 Monate [113‐115]. Romosozumab ist aktuell kontraindiziert bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese, womit aufgrund der hohen Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen bei CKD diese Therapie für viele CKD-Patienten ausscheidet. Zukünftig könnte Romosozumab jedoch eine neue Behandlungsoption auch für manche CKD-Patienten mit Osteoporose darstellen [73]. Präliminäre Daten zeigen einen weitgehend erhaltenen Effekt von Romosozumab auf die Knochendichtezunahmen bei Patienten mit CKD G3 im Vergleich zu Nierengesunden, ohne Auffälligkeiten bezüglich der Sicherheit [97]. Bei CKD G4–5D liegen aktuell nur begrenzte Daten vor. Bei CKD G4–5D kommt es nach Romosozumab-Gabe zu einem deutlichen Abfall des Serumkalziums, dem auch teilweise therapeutisch entgegengesteuert werden musste [98, 99]. Die Anwendung von Romosozumab bei CKD 4–5D wird daher aktuell nur mit großer Vorsicht und engmaschiger Kontrolle empfohlen.

Krafttraining steigert die Muskelmasse und wirkt osteoanabol [118, 119]. Bei CKD-Patienten [120‐122] wird zwar nicht explizit eine direkte osteoanabole Wirkung, jedoch eine Verbesserung der Kraft und Muskelmasse durch Krafttraining beschrieben. Zusätzlich scheint es positiv auf Sturz- und Frakturrisiko zu wirken [123].

Aerobes Ausdauertraining verbessert die kardiorespiratorische Fitness und Belastbarkeit und senkt den Ruheblutdruck und Puls [124, 125]. Des Weiteren gibt es Hinweise auf eine Steigerung der kardialen Auswurffraktion, eine bessere glykämische Kontrolle, eine Verbesserung psychosozialer Parameter [117] sowie eine Stabilisierung der GFR und Reduktion der Mortalität [126].

Einige Arbeiten berichten auch von einer möglichen positiven Wirkung durch aerobes Ausdauertraining auf Knochenstoffwechselparameter [127, 128]. Des Weiteren könnte aerobes Training den altersbedingten Verlust an Knochenmasse verlangsamen, eine eindeutige positive Wirkung auf die Knochendichte wurde jedoch nicht berichtet [129, 130]. Aerobes Training kann das Sturzrisiko reduzieren, wenn auch geringer als kombiniertes Kraft- und Ausdauertraining [131]. Außerdem scheint regelmäßiges aerobes Training, welches in höherer aerober Fitness resultiert, die Erholung nach intensiven Aktivitäten zu beschleunigen [132].

Viele Fragilitätsfrakturen, insbesondere Oberschenkelhalsfrakturen, geschehen im Rahmen von Sturzereignissen im Alltag. Ein Sturzprophylaxetraining sowie die Beseitigung von sturzfördernden Faktoren im Umfeld sind daher eine sinnvolle Maßnahme zur Prävention von osteoporotischen Frakturen.

Beweglichkeitstraining ist sowohl in der Prävention (vermindertes Sturzrisiko [133]) als auch in der Rehabilitation nach bereits erfolgter Fraktur günstig. Bei relevanten Einschränkungen der Aktivitäten des täglichen Lebens sind ergotherapeutische Interventionen sinnvoll [116]. Ernährungsberatung/-therapie wird für CKD-Patienten ebenso empfohlen [1, 126].

Erleiden CKD Patienten eine Fraktur, ist es wichtig, die orthopädisch-traumatologischen Aspekte mit den oben erwähnten generellen physikalisch-rehabilitativen Maßnahmen zu kombinieren.

In Tab. 8 finden sich praktische Beispiele sowohl für die Prophylaxe als auch für die Therapie.