Die Behandlung des multiplen Myeloms (MM) befindet sich unverändert in einem tief greifenden Wandel. Über die letzten Jahrzehnte konnte sowohl das erkrankungsfreie Überleben wie auch das Gesamtüberleben durch die Zulassung neuer Medikamente signifikant verlängert werden. Trotz hoher Ansprechraten und trotz des Erreichens tiefer Remissionen auf die verabreichte Primärtherapie muss jedoch weiterhin bei nahezu allen behandelten Patienten mit einem Rückfall der Erkrankung gerechnet werden. Erfreulicherweise bestehen heute auch für Patienten mit MM-Rezidiv gute Behandlungsmöglichkeiten. Die Kombinationsmöglichkeiten der zugelassenen Substanzen sind überaus zahlreich. Patientenspezifische Kriterien wie primäres Ansprechen, Komorbidität und therapieassoziierte Toxizität können dadurch vermehrt in der Wahl einer geeigneten Rezidivbehandlung berücksichtigt werden. Erschwerend für die Wahl der besten Rezidivtherapie im konkreten Einzelfall bleiben jedoch weiterhin das Fehlen vergleichender Studien zu neuen Substanzen sowie die umfängliche interindividuelle Erkrankungsheterogenität. Daher bleibt die Behandlung des MM-Rückfalls, insbesondere bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen, eine klinische Herausforderung. Dieser Übersichtsbeitrag verzichtet bewusst auf das oftmals übliche Aneinanderreihen bloßer Studienergebnisse, vielmehr soll eine möglichst praktische Herangehensweise für die rationale Planung einer Therapie bei MM-Rezidiv vermittelt werden, unter dem Einschluss neuer Erkenntnisse in der Tumorevolution und unter Berücksichtigung aktueller Entwicklungen in der medikamentösen Behandlung des MM.