verfasst von:
Andreas Blesl, Gottfried Novacek, Walter Reinisch, Melanie Kienbauer, Reingard Platzer, Michael Wolzt, Robert Koch, Christoph Högenauer, Mag. Reiner Ribarics, Univ.-Prof. Dr. Alexander Moschen, PhD
Colitis ulcerosa ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung mit Befall des Kolons. Die häufigsten Symptome sind blutige und schleimige Durchfälle, Stuhldrang sowie abdominelle Schmerzen. Diese Symptome stellen für die Betroffenen oft eine wesentliche gesundheitliche Beeinträchtigung dar.
Filgotinib ist ein Medikament, das in oraler Form zur Behandlung der moderat bis schwer aktiven Colitis ulcerosa angewendet wird. Es zählt zur Klasse der Januskinase-Inhibitoren und blockiert bevorzugt das Enzym Januskinase 1, das zytokinvermittelte Inflammationsprozesse bei Colitis ulcerosa aufrechterhält. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib im Vergleich zu Placebo zur Behandlung der moderat bis schwer aktiven Colitis ulcerosa wurden in der SELECTION-Studie über 58 Wochen untersucht. Filgotinib 200 mg führte im Vergleich zu Placebo bei signifikant mehr Patienten zu einer schnellen Verbesserung klinischer Symptome innerhalb der ersten 3–4 Tage der Anwendung. Es führte weiters zu einer höheren Rate an klinischer, endoskopischer und histologischer Remission sowohl nach 10 als auch nach 58 Wochen. Das Sicherheitsprofil der Substanz wurde in einer Langzeitstudie evaluiert. Dabei wurden am häufigsten Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege, Schwindelgefühl und Lymphopenie berichtet. Die Häufigkeiten von schwerwiegenden Infektionen, Thrombosen und schweren kardialen Nebenwirkungen waren gering und vergleichbar zwischen Filgotinib und Placebo.
Besondere Merkmale von Filgotinib sind die einmal tägliche orale Anwendung, die gute Steuerbarkeit aufgrund der kurzen Halbwertzeit sowie die nicht vorhandene Immunogenität im Gegensatz zu den Biologika.
Hinweise
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Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine der beiden Hauptformen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Entsprechend der Ausdehnung im Kolon unterscheidet man eine Proktitis, eine linksseitige und eine extensive CU [1, 2]. Die häufigsten Symptome sind blutige Durchfälle, Stuhldrang sowie abdominelle Schmerzen, Die Symptome treten typischerweise schubförmig auf und können bis zu schweren Formen reichen, die nicht ausreichend auf medikamentöse Therapien ansprechen und eine Kolektomie erforderlich machen [3]. Die Lebensqualität der Betroffenen ist, vor allem während Phasen hoher Krankheitsaktivität, vermindert [4, 5].
Die Entzündung und die daraus resultierende Gewebezerstörung des Kolons bei der CU resultiert aus einem Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen. Diese Zytokine aktivieren Zytokinrezeptoren, die an Januskinasen (JAK) gekoppelt sind. Diese Januskinasen interagieren mit STAT-Proteine, die die Genexpression im Zellkern regulieren [6‐9]. Die vier Januskinasen (JAK 1, JAK 2, JAK 3 und TYK2) arbeiten dabei als Dimere und binden an entsprechenden Zytokinrezeptoren. Vor allem Zytokine, die Signale über JAK 1 vermitteln, sind für die Entzündungsaktivität bei der CU relevant. JAK 2 ist wichtig für die Blutbildung und JAK 3 für die Immunhomöostase und Lymphopoese (siehe Abb. 1; [10‐15]).
Abb. 1
Aufgaben verschiedener Januskinasen. Transmembrane Typ-I- und Typ-II-Zytokinrezeptoren leiten Signale über gepaarte Januskinasen in das Zellinnere. Die präferenzielle Blockade der Januskinasen kann zur Inhibition einer spezifischen Funktion führen, während die anderen Januskinasen in geringerem Ausmaß oder gar nicht beeinflusst werden. Adaptiert nach Schwartz et al. 2017 [7]. EPO Erythropoietin, GH Wachstumshormon, GM-CSF Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierender Faktor, IFN Interferon, IL Interleukin, JAK Januskinase, LIF Leukämiehemmender Faktor, OSM Onkostatin M, TPO Thrombopoietin, TYK Tyrosinkinase
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Januskinase-Inhibitoren (JAKi) wirken, indem sie Januskinasen blockieren und so die Entzündung im Kolon reduzieren. JAKi werden zur Behandlung der CU und des Morbus Crohn sowie der rheumatoiden Arthritis (RA), der Psoriasis-Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, der atopischen Dermatitis, der Polycythaemia vera, der Myelofibrose, sowie der Graft-versus-Host-Krankheit eingesetzt. Für die moderat bis schwer aktive CU zugelassenen JAKi sind Tofacitinib, ein nicht selektiver JAKi, Filgotinib, ein präferenzieller JAK-1-Inhibitor, und Upadacitinib, ein JAK 1/3-Inhibitor. Für den nichtselektiven JAKi Tofacitinib wurde im Vergleich zu TNF-α-Inhibitoren ein numerisch höheres Risiko für venöse Thromboembolien, kardiovaskuläre Ereignisse und Malignome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beschrieben, die 50 Jahre oder älter waren und kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen [16]. Gemäß den Empfehlungen der EMA (European Medicines Agency) sind Risikofaktoren für Thrombosen, schwere kardiale Vorerkrankungen, Malignome und ein höheres Alter ab 65 bei der Anwendung von JAKi zu beachten und die Dosierung gegebenenfalls zu reduzieren. Sollten Patienten einen der genannten Risikofaktoren aufweisen, sind die Präparate nur zu verordnen, falls keine sichereren Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Die wesentlichen Vorteile der JAKi im Vergleich zu den ebenfalls bei der CU eingesetzten Biologika sind die orale Verabreichung und die nicht vorhandene Immunogenität sowie eine gute Steuerbarkeit durch kurze Halbwertzeiten.
Statement 1.
Filgotinib ist ein präferenzieller JAK 1-Inhibitor. Filgotinib wird über Carboxylesterase 2 im Darm metabolisiert. Im Gegensatz zu Tofacitinib und Upadacitinib sind an der Metabolisierung von Filgotinib Cytochrom-P450-Enzyme nicht beteiligt.
Filgotinib weist eine > 5-fach höhere Selektivität für JAK 1 gegenüber den anderen JAK-Isoformen auf. Traves et al. zeigten in in-vitro Versuchen mit Vollblut, dass Filgotinib die JAK 1 Signalübertragung des für Entzündungsreaktionen wichtigen Zytokins Interleukin‑6 in ähnlicher Stärke wie Baricitinib, Tofacitinib und Upadacitinib hemmt [17]. Gleichzeitig zeigte Filgotinib die geringste Hemmung der JAK 2- und JAK 3-abhängigen Signalübertragung [17]. Das für die Virusabwehr wichtige Zytokin IFN‑ɣ überträgt sein Signal über das JAK 1-JAK 2-Dimer und wird durch Filgotinib in geringerem Ausmaß gehemmt als durch die zuvor erwähnten JAKi [17]. Dasselbe gilt für die zur Bildung von weißen Blutzellen wichtigen Zytokine G‑CSF und GM-CSF, die ihre Signale über das JAK 2-TYK2- bzw. JAK 2-JAK 2-Dimer übertragen und durch Filgotinib ebenfalls in geringerem Ausmaß gehemmt werden [17]. Traves et al. sehen darin eine mögliche mechanistische Erklärung der unterschiedlichen JAKi-Nebenwirkungsraten, die von Metaanalysen berichtet wurden. Ein direkter Vergleich durch Head-to-Head-Studien liegt jedoch nicht vor.
Filgotinib wird oral angewendet und im Dünndarm durch Carboxylesterase 2 (CES2) in seinen aktiven Metaboliten (GS-829845) umgewandelt. Die Aufnahme in den Blutkreislauf erfolgt schnell und die höchsten Konzentrationen von Filgotinib und dessen aktiven Metaboliten sind bereits nach 1–3 h erreicht. Die mittleren terminalen Halbwertzeiten von Filgotinib und GS-829845 betrugen etwa 7 bzw. 19 h [15, 18]. Die längere Halbwertzeit des aktiven Metaboliten von Filgotinib ermöglicht die einmal tägliche Verabreichung.
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Filgotinib und dessen aktiver Metabolit werden großteils über die Niere und zu einem kleineren Teil über den Stuhl ausgeschieden [15]. Durch die kurze Halbwertzeit sind ein rascher Wash-out und somit eine gute klinische Steuerbarkeit gegeben. Treten Nebenwirkungen oder akute Infektionen auf, kann dementsprechend die Dosis reduziert oder das Medikament rasch pausiert werden. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass geringe Änderungen der Exposition von Filgotinib und dessen aktiver Metaboliten beispielsweise aufgrund von leichten Nierenfunktionseinschränkungen (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min) oder Arzneimittelwechselwirkungen klinisch nicht relevant sind und auch das Sicherheitsprofil nicht beeinflussen [19]. Bei Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min ist die Dosis von Filgotinib 200 mg auf 100 mg zu halbieren. Die Filmtabletten sind nicht teilbar, Filgotinib 100 mg jedoch verfügbar. Daten bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min liegen nicht vor und eine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen.
Die CES2 wird in vitro durch bestimmte Arzneimittel (z. B. Fenofibrat, Carvedilol, Diltiazem oder Simvastatin) gehemmt. Ob diese Wechselwirkungen mit CES2 bei Filgotinib klinisch relevant sind, ist nicht ausreichend geklärt [15]. Filgotinib und dessen aktiver Metabolit weisen in der untersuchten Dosis keine relevanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln auf, die über die Cytochrom-P450-Enzyme, UDP-Glucuronyltransferasen (UGT), P‑Glycoprotein (P-gp), BCRP, OCT1, BSEP oder OAT1, 3, 4 verstoffwechselt werden [18, 20]. In-vitro-Studien sind bezüglich einer potenziellen Induktion von CYP2B6 durch Filgotinib nicht eindeutig und eine Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Auch bei gemeinsamer Anwendung von Filgotinib mit Substraten von CYP1A2 mit enger therapeutischer Bandbreite ist Vorsicht geboten (siehe Tab. 1). Tofacitinib und Upadacitinib werden hauptsächlich über das Cytochrom-P450-3A4-Isoenzym verstoffwechselt und können Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin) und CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin) haben [21‐23].
Empfehlungen gemäß der JYSELECA®-Fachinformation und des Risikomanagementplans [34]
Statement 2.
Unter Filgotinib 200 mg einmal täglich erreichen in der 10-wöchigen Induktionsphase im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa eine klinische Remission. Von einer Induktionstherapie mit Filgotinib profitieren sowohl Biologika-naive als auch Biologika-vorbehandelte Patienten.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib bei Patienten mit moderat bis schwer aktiver CU1 wurde in der doppelt verblindeten, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-2b/3-Studie SELECTION (NCT02914522) untersucht. Insgesamt wurden 1348 Patienten in zwei getrennten Induktionsstudien (10 Wochen) für Biologika-naive (Bio-naiv) und Biologika-erfahrene (Bio-exp) Patienten jeweils im Verhältnis 2:2:1 in eine Gruppe mit Filgotinib 100 mg, eine Gruppe mit Filgotinib 200 mg und eine Placebogruppe randomisiert (siehe Abb. 2). Die am Ende der 10-wöchigen Induktionsphase ein Ansprechen zeigenden 664 Patienten (Responder), wurden in die Erhaltungsphase re-randomisiert und für weitere 48 Wochen behandelt. Die Verum- und Placebo-Non-Responder der Induktionsphase (Woche 10) wurden in die Langzeitverlängerungsstudie (NCT02914535) SELECTIONLTE aufgenommen, um ein verzögertes Ansprechen auf Filgotinib zu bewerten [35].
Abb. 2
Studiendesign der SELECTION-Studie. Patienten wurden zufällig in Gruppen aufgeteilt, die Filgotinib 200 mg, Filgotinib 100 mg oder Placebo erhalten (2:2:1). Patienten, die zu Woche 10 in klinischer Remission oder klinischem Ansprechen waren, wurden erneut nach dem Zufallsprinzip in Gruppen aufgeteilt, die ihre Ausgangsdosis von Filgotinib oder Placebo erhielten (2:1). Patienten, die unter Placebo in klinischer Remission waren oder ein klinisches Ansprechen zeigten, erhielten in der Erhaltungsphase weiter Placebo. Ab Woche 14 wurden Steroide ausgeschlichen
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In den Induktionsstudien lag zur Baseline die Entzündungslast der Studienteilnehmer je nach Studiengruppe für das C‑reaktive Protein (CRP) im Mittel zwischen 5,8 und 14,0 mg/l und für das fäkale Calprotectin (fcal) zwischen und 2845 µg/g (Maximum) [36]. In der Biologika-erfahrenen Kohorte (n = 689/1348) hatten 86 % der Patienten eine vorangegangene Therapie mit zumindest einem TNF-α-Inhibitor und 52 % mit Vedolizumab. Etwa 43 % der Biologika-erfahrenen Patienten hatten sowohl unter der Behandlung mit einem TNF-α-Inhibitor als auch unter Vedolizumab einen Verlust des Ansprechens [36].
Der primäre Endpunkt für die Induktions- und Erhaltungsphase der Studie war der Anteil an Patienten, die eine klinische Remission zu Woche 10 bzw. zu Woche 58 erreichten (Subscore für rektale Blutung von 0, Mayo-Subscore für Endoskopie ≤ 1, Subscore für Stuhlhäufigkeit ≤ 1 plus eine Verbesserung des Subscores für Stuhlhäufigkeit um mindestens 1 Punkt) [36]. Die sekundären Endpunkte umfassten unter anderem die endoskopische Remission (Mayo-Subscore für Endoskopie = 0), die histologische Remission (nach den Geboes-Kriterien: kein oder leichter Anstieg des chronisch entzündlichen Infiltrats in der Lamina propria, keine Neutrophilen in der Lamina propria oder im Epithel und keine Erosion, Ulzeration oder Granulationsgewebe), die ≥ 6-monatige Kortikosteroid-freie klinische Remission zu Woche 58 und die anhaltende klinische Remission (klinische Remission sowohl zu Woche 10 und 58). Weitere Endpunkte umfassten das klinische Ansprechen (12 Punkte Mayo-Score-Reduktion ≥ 3 + 30 % Reduktion gegenüber Baseline + Reduktion des Subscores für rektale Blutung um ≥ 1 Punkt oder ein Subscore für rektale Blutung ≤ 1, exploratorischer Endpunkt) sowie die biochemische Remission (fcal < 150 µg/g, Post-hoc-Analyse), die vom STRIDE-II-Konsensus als Therapieziele formuliert wurden [36].
Unter den Biologika-naiven Patienten, die mit Filgotinib 200 mg behandelt wurden, erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten zu Woche 10 eine klinische (∆ = 10,8 %; 26,1 % vs. 15,3 %, p ≈ 0,016), endoskopische (∆ = 8,6 %; 12,2 % vs. 3,6 %, p ≈ 0,005) und histologische Remission (∆ = 19,0 %; 35,1 % vs. 16,1 %, p < 0,0001; siehe Abb. 3; [36]). Auch unter den Biologika-erfahrenen Patienten, die mit Filgotinib 200 mg behandelt wurden, erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten zu Woche 10 eine klinische (∆ = 7,2 %; 11,5 % vs. 4,2 %, p ≈ 0,010) und histologische Remission (∆ = 11,3 %; 19,8 % vs. 8,5 %, p ≈ 0,002) [36]. Die endoskopische Remission bei den Biologika-erfahrenen Patienten zu Woche 10 war unter Filgotinib 200 mg nicht signifikant besser als Placebo (∆ = 1,3 %, 3,4 % vs. 2,1 %, p ≈ 0,427), jedoch zeigte sich für das endoskopische Ansprechen (Mayo-Subscore für Endoskopie ≤ 1) eine signifikante Verbesserung (∆ = 9,4 %, 17,2 % vs. 7,7 %, p ≈ 0,005, explorativer Endpunkt) [36]. In einer Post-hoc-Analyse erreichten signifikant mehr mit Filgotinib 200 mg behandelte Patienten gegenüber Placebo eine biochemische Remission (fcal < 150 µg/g): 41,6 % vs. 20,7 % (p < 0,001) [37].
Abb. 3
Ausgewählte Endpunkte der SELECTION-Induktionsphase (Woche 10). Ausgewählte Endpunkte sind für Biologika-naive (Bio-naiv) und Biologika-vorbehandelte (Bio-exp) Patienten getrennt dargestellt. Die klinische Remission bewertet Patientenangaben zur Stuhlfrequenz und rektalen Blutungen sowie die endoskopische Begutachtung (Subscore für rektale Blutung von 0, Mayo-Subscore für Endoskopie ≤ 1, Subscore für Stuhlhäufigkeit ≤ 1 plus eine Verbesserung des Subscores für Stuhlhäufigkeit um mindestens 1 Punkt). Das klinische Ansprechen beschreibt Patienten mit einer Reduktion von 3 oder mehr Punkten im Mayo-Score und zumindest 30 % Reduktion gegenüber Baseline sowie eine Reduktion im Subscore für rektale Blutungen um 1 Punkt oder mehr oder ein Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1. Die endoskopische Remission umfasst Patienten mit einer abgeheilten, normalen Darmschleimhaut (Mayo-Subscore für Endoskopie = 0). Histologische Remission nach den Geboes-Kriterien: kein oder leichter Anstieg des chronisch entzündlichen Infiltrats in der Lamina propria, keine Neutrophilen in der Lamina propria oder im Epithel und keine Erosion, Ulzeration oder Granulationsgewebe. Die biochemische Remission beschreibt Patienten mit einem fäkalen Calprotectin unter 150 µg/g (Adaptiert nach Feagan et al. 2021 und Schreiber et al. 2022 [36, 37]). Asterisk Markierte p-Werte sind nominal und wurden aus einer explorativen Analyse ermittelt
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Statement 3.
Unter Filgotinib 200 mg erreichen im Vergleich zu Placebo innerhalb weniger Tage mehr Patienten mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa eine Verbesserung klinischer Symptome wie Stuhlfrequenz und rektale Blutungen.
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In beiden Induktionsstudien erreichten bereits ab Woche 2 signifikant mehr mit Filgotinib 200 mg behandelte Patienten ein klinisches Ansprechen2 und eine klinische Remission3 (40,8 % vs. 29,2 %, p = 0,0241 und 15,1 % vs. 8,0 %, p = 0,0410) als unter Placebo [38]. Eine signifikant höhere Anzahl an Patienten berichtet unter Filgotinib 200 mg wenige Tage nach Therapiebeginn eine Verbesserung der Stuhlfrequenz (Mayo-Subscore für Stuhlfrequenz ≤ 1) im Vergleich zu Placebo. Ebenso zeigte sich bei signifikant mehr Patienten unter Filgotinib 200 mg gegenüber Placebo wenige Tage nach Therapiebeginn kein Blut mehr im Stuhl (Mayo-Subscore für rektale Blutungen = 0).
Statement 4.
Jene Patienten mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa, die in der Induktion auf Filgotinib ansprechen, erreichen unter Filgotinib in der Erhaltungstherapie bis Woche 58 im Vergleich zu Placebo signifikant häufiger eine klinische sowie eine steroidfreie klinische Remission.
Mit Filgotinib behandelte Patienten, die zu Woche 10 ein klinisches Ansprechen oder eine klinische Remission erreichten, wurden in einem Verhältnis von 2:1 auf ihre Induktionsdosis von Filgotinib oder Placebo re-randomisiert und bis Woche 58 weiterbehandelt (n = 664; siehe Abb. 2). Zu Woche 58 erreichten Patienten unter Filgotinib 200 mg signifikant häufiger eine klinische Remission im Vergleich zu Placebo (∆ = 26 %; 37,2 % vs. 11,2 %, p ≤ 0,0001; siehe Abb. 4).
Abb. 4
Ausgewählte Endpunkte der SELECTION-Erhaltungsphase. Ausgewählte Endpunkte der Erhaltungsphase (links), für Biologika-naive (Bio-naiv) und Biologika-vorbehandelte (Bio-exp) Patienten getrennt dargestellt (rechts). Die p-Werte wurden für die getrennte Darstellung (rechts) nicht berichtet (Adaptiert nach Feagan et al. 2021 [36]). Asterisk Der Endpunkt ≥ 6-monatige Kortikosteroid-freie klinische Remission (CS-freie Remission) umfasst die Patienten, die zu Beginn der Erhaltungsphase Kortikosteroide erhielten (Filgotinib 200 mg: n = 92; Placebo: n = 47) und die zu Woche 58 eine klinische Remission erreichten und in den letzten 6 Monaten oder länger kein Kortikosteroid zur Behandlung ihrer Colitis ulcerosa angewendet haben
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Auch weitere sekundäre Endpunkte zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen Filgotinib 200 mg und Placebo, beispielsweise die anhaltende klinische Remission (∆ = 13 %; 18,1 % vs. 5,1 %, p = 0,0024), die endoskopische Remission (∆ = 9,5 %; 15,6 % vs. 6,1 %, p = 0,0157) und die histologische Remission (∆ = 24,9 %; 38,2 % vs. 13,3 %, p < 0,0001) [36]. Eine Post-hoc-Analyse zeigte außerdem, dass unter Filgotinib 200 mg im Vergleich zu Placebo bei einem höherer Anteil an Patienten eine histologisch-endoskopische mukosale Heilung (entspricht einer histologischen Remission und Mayo-Subscore für Endoskopie 0 oder 1) nach 58 Wochen erreicht wurde (∆ = 22,5 %; 32,7 % vs. 10,2 %; p = 0.0001) [39].
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Der Einsatz von Kortikosteroiden (CS) bei der Behandlung der CU sollte so kurz wie möglich erfolgen, da Steroide in der Erhaltungstherapie nicht wirksam sind und eine Reihe von unerwünschten Wirkungen mit sich bringen können [40, 41]. CS-Freiheit ist daher ein entscheidendes Therapieziel. In der SELECTION-Studie wurde die CS-freie klinische Remission sehr streng definiert, nämlich als Kombination aus klinischer Remission und 6 Monate oder länger kein Bedarf für eine CS-Therapie. Zu Beginn der Erhaltungsphase erhielten knapp 39 % der Patienten eine CS-Therapie. In den fünf Studiengruppen der Erhaltungsphase erhielten diese Patienten je nach Studiengruppe im Median zwischen 20 und 22,5 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent [36]. Die CS-Therapie wurde in der Erhaltungsphase verpflichtend ab Woche 14 ausgeschlichen. Am Ende der Erhaltungsphase zu Woche 58 zeigte sich, dass ein signifikant höherer Anteil der mit Filgotinib 200 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine ≥ 6-monatige CS-freie klinische Remission erreichte (∆ = 20,8 %; 27,2 % vs. 6,4 %, p = 0,0055).
Statement 5.
Patienten mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa, die bis Woche 10 unzureichend auf eine Induktionstherapie mit Filgotinib angesprochen haben, profitieren potenziell von einer Weiterführung der Therapie bis Woche 22.
Patienten aus den Verum- und Placebogruppen, die nach 10 Wochen Induktionstherapie kein klinisches Ansprechen erreichten (Non-Responder) sowie Patienten, die die Erhaltungsphase beendet haben (Post-Maintenance) und auch Patienten, die während der Erhaltungsphase das klinische Ansprechen verloren haben, hatten die Möglichkeit, an der Langzeitstudie SELECTIONLTE teilzunehmen und erhielten unverblindet Filgotinib 200 mg.
Bei einer Weiterbehandlung der Non-Responder mit Filgotinib 200 mg stieg ab Woche 2 in SELECTIONLTE der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen an. Bei Biologika-naiven Patienten stieg der Anteil an Patienten mit einem klinischen Ansprechen in etwa bis Woche 4 der LTE und bei Biologika-erfahrenen Patienten bis Woche 12 an. Nach insgesamt 12 Wochen in der Langzeitstudie unter Filgotinib 200 mg wiesen 16,7 % eine klinische Remission und 60,6 % ein klinisches Ansprechen gemäß dem partiellen Mayo-Score (pMS) auf [42]. Es kann also sinnvoll sein, die Induktionsphase auf insgesamt 22 Wochen zu verlängern, um ein klinisches Ansprechen abzuwarten. Dies gilt sowohl für Biologika-naive, als auch für Biologika-vorbehandelte Patienten [19].
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Bei den Post-Maintenance-Patienten blieb die Krankheitslast nach der Induktionsphase bis Woche 106 auf konstant niedrigem Niveau (pMS = 1,0 zu Woche 106, Interimsanalyse; [43]). Zu Beginn der Induktionsphase der SELECTION-Studie lag der durchschnittliche pMS der Patienten bei 6,2. Während der einwöchigen Induktionsphase sank der durchschnittliche pMS der Patienten auf 1,6 ab und pendelte sich ab Woche 26 bei 0,9 bis 1,3 ein. Die Krankheitslast blieb nach der Induktionsphase also stabil niedrig. Die Ergebnisse zeigen also, dass die Langzeittherapie von CU mit Filgotinib 200 mg wirksam ist und die Symptome der CU sowie die Lebensqualität der Patienten anhaltend verbessert werden [43].
Statement 6.
Filgotinib hat ein bestätigtes Sicherheitsprofil bei Patienten mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa und rheumatoider Arthritis. Im Vergleich zu Placebo zeigt sich unter Filgotinib kein relevanter Unterschied an schwerwiegenden und opportunistischen Infektionen, thromboembolischen und schweren kardiovaskulären Ereignissen sowie Malignomen.
Das Sicherheitsprofil der JAKi bei der Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen wurde 2022 von der EMA neu evaluiert. Auslöser für die Begutachtung waren die finalen Daten einer klinischen Studie zu Tofacitinib und präliminäre Ergebnisse einer Beobachtungsstudie zu Baricitinib [16, 24]. Analysen des nicht JAK1-selektiven JAKi Tofacitinib legen nahe, dass bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter sind und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor haben, das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse, Malignome, thromboembolische Ereignisse, schwerwiegende Infektionen und Tod unter Tofacitinib höher ist als unter TNF-alpha-Inhibitoren [16].
Die EMA hat einen vorsorglichen Ansatz gewählt und empfiehlt JAK-Inhibitoren bei Risikogruppen nur dann einzusetzen, wenn keine anderen geeigneten Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen [24]. Die Risikopopulation umfasst Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (für Herzinfarkt oder Schlaganfall), Raucher sowie Patienten, die langjährig geraucht haben, oder Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen (z. B. aktive oder stattgehabtes Malignom). Die zugelassenen Indikationsbereiche der JAKi bleiben allerdings gleich. Das heißt, wenn nach einer sorgfältigen Abwägung des Nutzens und der Risiken ein JAKi die geeignetste Wahl zur Behandlung ist, ist eine Anwendung auch weiterhin möglich.
Darüber hinaus wird empfohlen, die Dosis von JAKi bei diesen speziellen Patientengruppen nach Möglichkeit zu reduzieren. Wichtig bei der Behandlung der chronischen Entzündung sind neben der Therapie das individuelle Management der Risikofaktoren und vor allem die adäquate Kontrolle der entzündlichen Grunderkrankung.
Das Sicherheitsprofil von Filgotinib wurde in der Induktions- und Erhaltungsphase der SELECTION-Studie erhoben und wird weiter in der Langzeitstudie SELECTIONLTE beobachtet. Die Interim-Analyse des Sicherheitsprofils von Filgotinib bei der CU schloss alle Patienten in den Studien SELECTION und SELECTIONLTE ein. Die Gesamtexpositionen dieser integrierten Analyse belaufen sich für Filgotinib 200 mg auf über 2300 Patientenjahre (PJ), für Filgotinib 100 mg auf etwa 580 PJ und für Placebo auf etwa 470 PJ (siehe Abb. 5). Die Inzidenzraten der Herpes-zoster-Infektionen waren dosisabhängig leicht erhöht, die Unterschiede statistisch nicht signifikant. Bei allen anderen untersuchten Nebenwirkungen zeigte sich keine dosisabhängige Erhöhung [44]. Schwere Infektionen traten unter Filgotinib selten auf (Placebo: 2,07, Filgotinib 100 mg: 2,41, Filgotinib 200 mg: 2,39 Patienten mit einem Ereignis/100 PJ), ebenso Herpes-zoster-Infektionen (Placebo: 0,26, Filgotinib 100 mg: 0,69, Filgotinib 200 mg: 1,44 Ereignisse/100 PJ). Auch das Risiko für thromboembolische Ereignisse (TE) war unter Filgotinib nicht erhöht: Lungenembolien (Placebo: 0,00, Filgotinib 100 mg: 0,00, Filgotinib 200 mg: 0,04 Patienten mit einem Ereignis/100 PJ) und tiefe Venenthrombosen (Placebo: 0,26, Filgotinib 100 mg: 0,17, Filgotinib 200 mg: 0,04 Patienten mit einem Ereignis/100 PJ).
Abb. 5
Nebenwirkungsraten von besonderem Interesse. Für Nebenwirkungen von besonderem Interesse wurden die expositionsbereinigten Inzidenzraten (EAIR = [Gesamtzahl der Patienten mit einem Ereignis/Patientenjahre der Exposition] × 100) berichtet. 95 %-Konfidenzintervalle wurden nach der Methode der exakten Poisson-Verteilung berechnet. Asterisk Malignome ohne nichtmelanozytärem Hautkrebs
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Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Malignomen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [45, 46]. Auch für das Kolonkarzinomrisiko gilt, dass eine extensivere CU und stärkere Entzündung das Risiko erhöhen können [47‐50]. In der Schweizer IBD-Kohortenstudie liegen die Inzidenzraten von Malignomen bei Patienten mit CU bei 0,46 pro 100 Patientenjahren [51]. Generell zeigte sich bei CU-Patienten, dass Malignome numerisch seltener unter der höheren Dosierung mit Filgotinib 200 mg als unter Filgotinib 100 mg auftreten (Placebo: 0,00, Filgotinib 100 mg: 1,20, Filgotinib 200 mg: 0,51 Patienten mit einem Ereignis/100 PJ) [52]. Die Inzidenzraten von nichtmelanozytärem Hautkrebs (NMSC) waren unter Filgotinib 200 mg numerisch höher als unter Filgotinib 100 mg und Placebo (Placebo: 0,26, Filgotinib 100 mg: 0,34, Filgotinib 200 mg: 0,60 Patienten mit einem Ereignis/100 PJ) [53]. Bei Patienten mit 65 Jahren und älter, die mit Filgotinib behandelt wurden, zeigten sich numerisch höhere Inzidenzraten bei Malignomen und NMSC, die aufgrund des höheren Alters auch zu erwarten sind und mit den Erwartungswerten der Allgemeinbevölkerung übereinstimmen [54‐56]. Es zeigte sich auch keine Häufung von bestimmten Tumorarten, weshalb Filgotinib das Malignomrisiko nicht zu erhöhen scheint [53].
Bei RA-Patienten zeigte sich unter Filgotinib 200 mg im Vergleich zu Filgotinib 100 mg kein Unterschied bei Malignitäten (0,71 vs. 0,66 Patienten mit einem Ereignis/100 PJ) und NMSC (0,34 vs. 0,20 Patienten mit einem Ereignis/100 PJ) [57]. Regelmäßige Untersuchungen der Haut werden jedenfalls empfohlen, um das Risiko der Entwicklung eines Hautkrebses zu minimieren [58].
Bei der Laborchemie wurden unter Filgotinib-Therapie keine nennenswerten Veränderungen festgestellt. Das Hämoglobin stieg in Phase-2/3Studien bei RA-Patienten tendenziell sogar an und es zeigten sich keine Anzeichen einer erhöhten Rate an Anämie [59, 60]. Die Anzahl der Leukozyten, Serumphosphat, Thrombozyten und die Leberwerte blieben weitgehend unverändert. Das Serumkreatinin zeigte einen leichten Anstieg mit einem Plateau zu Woche 12 und bleibt danach stabil. Die Kreatinkinase zeigte einen leichten Anstieg mit einem Plateau zu Woche 6 und blieb danach stabil. Das Lipidprofil zeigte einen leichten Anstieg während der Induktion, die LDL/HDL-Ratio blieb unverändert. Die Anzahl der Neutrophilen sank während der Induktionsphase leicht ab und blieb in der Langzeitbeobachtung stabil [36, 59‐61].
Statement 7.
Filgotinib wird in einer einmal täglichen Dosierung von 200 mg per os zur Induktions- und mit 200 mg oder 100 mg zur Erhaltungstherapie der moderat bis schwer aktiven Colitis ulcerosa verabreicht. Vor und während der Therapie werden definierte Untersuchungen bzw. Screenings empfohlen (siehe Tab. 1 und 2).
Risikoadaptierte Malignomüberwachung wie für die Gesamtbevölkerung empfohlen (Vorsorgekoloskopie, gynäkologische Vorsorgeuntersuchungen etc.)
Empfehlungen gemäß der JYSELECA® Fachinformation und des Risikomanagementplans [34]
Familienplanung unter Filgotinib-Therapie
Es wird bereits seit Längerem angenommen, dass eine CED einen potenziell negativen Einfluss auf die Spermatogenese hat und eine adäquate Therapie der CED die Produktion sogar positiv beeinflussen könnte [62, 63]. Initiale Vorläuferstudien am Tiermodell hatten einen möglichen negativen Einfluss von Filgotinib auf die männliche Fertilität vermuten lassen. Die Studien MANTA und MANTA-RAy an Männern mit CED oder RA konnten jedoch zeigen, dass Filgotinib keine Auswirkungen auf die Spermienzahl und -qualität oder auf die männlichen Sexualhormone hat [15].
Die weibliche Fertilität scheint von Filgotinib ebenfalls nicht beeinflusst zu werden. Im Tierversuch wurde jedoch Embryotoxizität gezeigt, weshalb Filgotinib in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Daher ist auch eine Verhütung während und bis eine Woche nach der Therapie mit Filgotinib geboten [15]. Es ist nicht bekannt, ob Filgotinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte Neugeborene oder Kinder kann nicht ausgeschlossen werden, weshalb Filgotinib nicht während der Stillzeit angewendet werden sollte [15].
Fazit und Diskussion
Die Ergebnisse der Studien SELECTION und SELECTIONLTE zeigten für Filgotinib bei der Colitis ulcerosa ein günstiges und konsistentes Nutzen-Risiko-Profil mit ansprechender Wirksamkeit bei insgesamt niedrigen Raten an unerwünschten Ereignissen, die mit den Studien aus der Rheumatologie vergleichbar sind [15]. Die derzeitige Datenlage lässt eine abschließende Beurteilung von Filgotinib hinsichtlich des Risikos von unerwünschten Ereignissen, die für nichtselektive JAKi berichtet wurden, nicht zu. Die laufende, offene Verlängerungsstudie SELECTIONLTE kann diesbezüglich in Zukunft weiteren Aufschluss geben [64]. Filgotinib 200 mg zeigte bei CU-Patienten eine schnelle und anhaltende Wirksamkeit und induziert bei signifikant mehr Patienten als unter Placebo eine ≥ 6-monatige kortikosteroidfreie Remission nach 58 Wochen. Die orale Formulierung von Filgotinib stellt durch die einfache Handhabung und einfache Administration einen Vorteil für Patienten dar. Auch werden Ressourcen des Gesundheitssystems beispielsweise für die Verabreichung von intravenösen Therapien geschont.
Ausblick und offene Fragestellungen
Die Zulassung umfasst erwachsene Patienten in einem Alter von 18 bis 75 Jahren. Daten bei unter 18-Jährigen liegen noch nicht vor. Entsprechende pädiatrische Studien sind in der Planung. Evidenz zur Kombination mit anderen fortgeschrittenen immunmodulierenden Therapien oder Vergleichsstudien mit TNF-α‑, Integrin- oder IL-12/23-Inhibitoren ist derzeit nicht vorhanden. Die Kombination mit Immunmodulatoren (Azathioprin und 6-Mercaptopurin) zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit wie die Monotherapie mit Filgotinib. Filgotinib ist der zweite JAK-Inhibitor, der für die CU zugelassen wurde. Die Wirksamkeit eines zweiten JAKi nach Versagen auf einen ersten JAKi, das sogenannte JAK-Inhibitor-Cycling, ist bis dato bei CU-Patienten noch unzureichend untersucht worden. Bei RA gibt es Hinweise, dass JAK-Inhibitor-Cycling ähnlich wirksam ist wie der Wechsel von einem ersten JAKi auf ein bDMARD. Auch die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit scheint bei RA-Patienten beim JAK-Inhibitor-Cycling besser als bei einer bDMARD-Therapie zu sein [65]. Ob diese Evidenz auch in die Gastroenterologie transferierbar ist, bleibt abzuwarten, obwohl es erste Daten gibt. Real-World-Evidenz von Tofacitinib zeigt, dass JAK-Inhibitoren eine wirksame und anhaltende Therapie für CU-Patienten sind [66]. Beobachtungsstudien werden wichtige Information zu Langzeitwirksamkeit, -sicherheit und Therapietreue liefern. Solche Informationen stellen wichtige Bausteine für die Therapieplanung und Therapieentscheidungen dar.
Danksagung
Wir bedanken uns bei Dr. Arvind Batra, Mag. Dr. Katja Pachner und Dr. Christine Rudolph von Galapagos NV/Alfasigma S.p.A für die Durchsicht dieses wissenschaftlichen Beitrags. Die Verfassung dieses wissenschaftlichen Beitrags wurde von Mag. Dr. Christian Kienbacher von Health Concept unterstützt und von Galapagos NV/Alfasigma S.p.A finanziert.
Förderung
Das Zustandekommen dieser Publikation erfolgte auf Initiative der Arbeitsgruppe CED der ÖGGH und wurde unterstützt von der Galapagos Biopharma Austria GmbH (Teil der Alfasigma Gruppe).
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A. Blesl erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten, Konsultationstätigkeiten und/oder Advisory-Board-Tätigkeiten von AbbVie, Aengus, Bristol-Myers Squibb, Falk, Genericon, Gilead Sciences, Janssen, MSD, Olympus, Pfizer, Takeda, Vifor. G. Novacek erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten, Konsultationstätigkeiten und Advisory-Board-Tätigkeiten von AbbVie, Astro Pharma, Bristol-Myers Squib, Galapagos, Gilead Sciences, Janssen, MSD, Pfizer, Sandoz, Falk Pharma, Ferring, Takeda und Vifor. W. Reinisch erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten von Abbvie, Falk Pharma GmbH, Ferring, Galapagos, Medice, MSD, Pfizer Roche, Shire, Takeda, erhielt Honorare für Konsultation von Abbvie, AOP Orphan, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Galapagos, Grünenthal, Index Pharma, Janssen, Medahead, MSD, Pfizer, Sandoz, Takeda, erhielt Honorare für Advisory Board Teilnahme von Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Galapagos, Janssen, MSD, Pfizer, Sandoz, Takeda und erhielt Forschungsunterstützungen von Abbvie, Janssen, MSD, Sandoz, Takeda. M. Kienbauer erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten, Konsultationstätigkeiten und Advisory-Board-Tätigkeiten von AbbVie, Galapagos, Gilead Sciences, Janssen, MSD, Takeda. R. Platzer erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten, Advisory-Board-Tätigkeiten von Abbvie, Astro Pharma, Bristol-Myers-Squibb, Galápagos, Janssen, MSD, Takeda und Unterstützung für Kongressreisen und Veranstaltungen von Abbvie, Astro Pharma, Galapagos, Janssen, MSD, Takeda, Sandoz. M. Wolzt erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten oder Konsultationen von Abbvie, Eli Lilly, Galapagos. R. Koch erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten, Konsultationstätigkeiten und Advisory-Board-Tätigkeiten von AbbVie, AstraZeneca, Ferring, Galapagos, Gebro Pharma, Gilead Sciences, Johnson and Johnson, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda. C. Högenauer erhielt Honorare für Sprechertätigkeiten oder Konsultationen von Abbvie, BMS, Ferring, Galapagos, Gebro Pharma, Gilead Sciences, Janssen, MSD, Pfizer, AOP Orphan Pharma, Takeda. R. Ribarics ist Mitarbeiter von Galapagos Biopharma Austria GmbH (Teil der Alfasigma Gruppe) und Aktieninhaber von Gilead Sciences Inc. A. Moschen erhielt Honorare von Astro Pharma, Dr. Falk, Ferring, Fresenius, Galapagos, Gebro Pharma, Janssen, MSD, Nestlé, Norgine, Novartis (Sandoz), Vifor, Forschungsunterstützung und Honorare von AbbVie und Takeda, Zuschüsse und Honorare von Amgen und Pfizer.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Partial Mayo Score-Ansprechen war definiert als eine Reduktion des pMS um ≥ 2 und ≥ 30 % gegenüber Baseline der Induktion mit einer begleitenden Abnahme des Subscores für rektale Blutungen von ≥ 1 oder einem absoluten Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1.
Partial Mayo Score-Remission war definiert als ein Gesamtscore ≤ 2 und keiner der Subscores für rektale Blutungen, Stuhlfrequenz oder Krankheitsbewertung durch den Arzt < 1.
Andreas Blesl Gottfried Novacek Walter Reinisch Melanie Kienbauer Reingard Platzer Michael Wolzt Robert Koch Christoph Högenauer Mag. Reiner Ribarics Univ.-Prof. Dr. Alexander Moschen, PhD
