In-vitro-Diagnostika-Verordnung: Herausforderungen und Chancen für medizinische Labore

Am 26. Mai 2022 löste die EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) die EU-Richtlinie über In-vitro-Diagnostika (IVDD), mit dem übergeordneten Ziel die Patientensicherheit zu erhöhen, ab.

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Die IVDR führt zum ersten Mal verbindliche Anforderungen für sogenannte Inhouse-In-vitro-Diagnostika (IH-IVD) ein. IH-IVDs sind In-vitro-Diagnostika, die innerhalb einer Gesundheitseinrichtung hergestellt und verwendet werden¹. Sie spielen eine entscheidende Rolle in der klinischen Diagnostik und sind auf die spezifischen Bedürfnisse des Labors zugeschnitten, in dem sie verwendet werden². Obwohl die IVDR klare Anforderungen an IH-IVDs stellt, existiert aktuell keine allgemein anerkannte Methode zur Erfüllung der Anforderungen. Trotz der Bemühungen zur Harmonisierung der Vorschriften bestehen daher weiterhin Unsicherheiten und wichtige Fragestellungen für Labore in der EU, die die neue Verordnung einhalten müssen, als auch für die nationalen zuständigen Behörden, die für die Überwachung der Einhaltung der IVDR für IH-IVDs verantwortlich sind³. Die schrittweise Umsetzung von Art. 5⁵ der IVDR begann am 26. Mai 2022 und wird ab dem 31. Dezember 2030 schließlich in vollem Umfang gelten¹.

In dem vorliegenden Artikel wird zunächst die IVDR und die Bedeutung von IH-IVDs erläutert. Anschließend werden die Ergebnisse einer Studie vorgestellt, die sich mit der praktischen Umsetzung von Art. 5⁵⁽ⁱ⁾ der IVDR befasst, welcher Folgendes verlangt: „die Gesundheitseinrichtung begutachtet die Erfahrungen, die aus der klinischen Verwendung der Produkte gewonnen wurden, und ergreift alle erforderlichen Korrekturmaßnahmen“¹. Zu diesem Zweck wurden Expertinnen und Experten aus acht Laboren in Österreich und Deutschland befragt, darunter Krankenhauslabore, private und öffentliche Einrichtungen, Universitätslabore sowie ein industrielles Labor und die Ergebnisse mit bestehender Fachliteratur verknüpft. Die diagnostischen Felder umfassten Genetik, Infektionskrankheiten, Pharmakologie/Toxikologie, Klinische Chemie, Immunologie, Mikrobiologie, Parasitologie und Pathologie.

Was ist die IVDR?

Die IVDR legt den rechtlichen Rahmen für IVDs in der EU fest und umfasst dabei den gesamten Lebenszyklus dieser Produkte. Die IVDR-Anforderungen richten sich in erster Linie an die Wirtschaftsakteure, darunter Hersteller, Bevollmächtigte, Importeure und Händler von CE-zertifizierten IVDs (CE-IVDs)¹. CE-IVDs tragen das „Conformité Européenne“-Zeichen (CE), mit dem der Hersteller bestätigt, dass alle anwendbaren Anforderungen der IVDR erfüllt sind ⁴. Es ist jedoch zu beachten, dass die IVDR im Gegensatz zur IVDD nicht nur CE-IVDs, sondern auch IH-IVDs reguliert, wodurch erstmals verbindliche Anforderungen für IH-IVDs innerhalb der EU eingeführt wurden. Im Vergleich zu CE-IVDs unterliegen IH-IVDs einer Ausnahmeregelung gemäß Art. 5⁵ der IVDR, wodurch sie weitaus weniger Anforderungen der Verordnung erfüllen müssen. Diese Regelung erlaubt es Gesundheitseinrichtungen, IH-IVD herzustellen, zu modifizieren und zu verwenden, um den spezifischen Bedürfnissen der demografischen Zielgruppe gerecht zu werden, während gleichzeitig das höchste Maß an Gesundheitsschutz gewährleistet bleibt⁵. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass jede Gesundheitseinrichtung in der EU, die IH-IVDs in der Patientenversorgung einsetzt, verpflichtet ist, Art. 5⁵ der IVDR zu erfüllen.

Was sind IH-IVDs?

Eine an einem Universitätsklinikum in Belgien durchgeführte Studie zeigte, dass IH-IVDs mit 47,1% den größten Anteil an den 922 verwendeten Labortests ausmachten⁶, was die Wichtigkeit von IH-IVDs für eine angemessene Patientenversorgung unterstreicht. Der Begriff „Herstellung eines IH-IVD“ bezieht sich auf die Schaffung eines Produkts aus Rohstoffen, die Kombination von Produkten zu einem neuen Produkt oder die Modifizierung bestehender CE-IVDs⁷. Auf dieser Grundlage wurden die folgenden vier Szenarien eines IH-IVDs entwickelt:

• Szenario 1: Eine Gesundheitseinrichtung verwendet ein CE-IVD außerhalb der vom Hersteller definierten Zweckbestimmung, wodurch dieses CE-IVD zu einem IH-IVD wird. Solch Abweichungen der Zweckbestimmung können z. B. in Bezug auf verwendete Matrix, Verfallsdatum oder Zielpopulation sein.
• Szenario 2: Eine Gesundheitseinrichtung verwendet Produkte ohne CE-Markierung, z. B. Produkte für Research-Use-Only, für diagnostische Zwecke.
• Szenario 3: Eine Gesundheitseinrichtung kombiniert Produkte, die vom Hersteller nicht für solch eine Kombination vorgesehen sind, wodurch ein neues IH-IVD entsteht. Ein Beispiel hierfür ist die Kombination eines CE-IVD Library Preparation Kits, eines CE-IVD Sequencer und einer Open-Source-Analysesoftware.
• Szenario 4: Eine Gesundheitseinrichtung entwirft, entwickelt und stellt ein IH-IVD von Grund auf neu her (3,8), beispielsweise die Programmierung einer bioinformatischen Pipeline für somatische Krebsuntersuchungen.

Diskussion

Die Ergebnisse der Expertenbefragung zur Umsetzung von Art. 5⁵⁽ⁱ⁾ ergaben, dass Labore jeder Größe über einen Mangel an personellen Ressourcen berichteten. Dies wird durch eine andere Studie unterstützt, in der Befragten aus 25 EU-Ländern fehlendes Personal, Ressourcen und Zeit als große Herausforderung bei der Erfüllung der Anforderungen der IVDR nannten (9). Darüber hinaus bestätigten alle der befragten Expertinnen und Experten unter einem Qualitätsmanagementsystem gemäß dem Standard EN ISO 15189 („Medizinische Laboratorien – Anforderungen an die Qualität und Kompetenz“) zu arbeiten, wobei sechs der befragten Labore bereits akkreditiert sind. Dies betont die zentrale Rolle dieses Standards für die IVDR-Konformität. Frühere Studien zeigen, dass mit Einführung der IVDR 88% der medizinischen Labore in der EU in einem QMS nach EN ISO 15189 arbeiten werden⁹. In einigen EU-Mitgliedsstaaten, wie Frankreich, ist die Akkreditierung nach EN ISO 15189 für molekularbiologische Labore bereits jetzt verpflichtend, was den Übergang zur IVDR erleichtern könnte. In Ländern wie Italien und Spanien ist eine Akkreditierung nach EN ISO 15189 hingegen freiwillig und daher weniger verbreitet¹⁰.  Darüber hinaus sind fünf der befragten Expertinnen und Experten der Ansicht, dass EN ISO 15189 die Anforderungen von Art. 5⁵⁽ⁱ⁾ der IVDR abdeckt. Diese Einschätzung wird durch Fachliteratur gestützt, die EN ISO 15189 als umfassende Grundlage zur Erfüllung von Art. 5⁵⁽ⁱ⁾ betrachtet¹¹. Auch ein Positionspaper der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinische Fachgesellschaften (AWMF) bestätigt, dass die Anforderungen des Art. 5⁵⁽ⁱ⁾ durch regelmäßige Managementbewertungen, Korrektur- und Präventivmaßnahmen sowie externe Bewertungen gemäß EN ISO 15189 erfüllt werden können¹². Zusammengefasst bestätigen sowohl das Expertenfeedback als auch die wissenschaftliche Literatur – einschließlich wichtiger Fachorganisationen wie der AWMF – die praktische Relevanz von EN ISO 15189 für die Umsetzung von Art. 5⁵⁽ⁱ⁾. Dabei sollte jedoch hervorgehoben werden, dass EN ISO 15189, basierend auf den Angaben der Koordinierungsgruppe für Medizinprodukte, allein nicht genügt, um alle Anforderungen der Verordnung zu erfüllen⁷.

In Bezug auf die Herausforderungen bei der Umsetzung von Art. 5⁵⁽ⁱ⁾ der IVDR kritisierten die befragten Expertinnnen und Experten insbesondere die umfangreichen Dokumentationsanforderungen. Sie empfehlen den Einsatz von Softwarelösungen zur Automatisierung und Vereinfachung der Prozesse. Ein weiteres Hindernis ist laut der befragten Expertinnen und Experten der Personalmangel, verschärft durch begrenzte Budgets im Gesundheitssystem. Dies wird auch von der Fachliteratur gestützt, die darauf hinweist, dass die Umsetzung der IVDR erhebliche Ressourcen erfordert und somit eine zusätzliche Belastung neben den zentralen Aufgaben wie Patientenversorgung, Forschung und Weiterentwicklung diagnostischer Methoden ist⁴. Um dieser Herausforderung zu begegnen, wird in der Fachliteratur vorgeschlagen, ein kleines, spezialisiertes Team zu bilden, das frühzeitig mit der Einhaltung der IVDR-Vorschriften betraut wird¹³.

Darüber hinaus warnten die befragten Expertinnen und Experten, dass der Personalmangel Labore dazu zwingen könnte, diagnostische Leistungen einzuschränken, was die Patientenversorgung beeinträchtigen und dem Ziel der IVDR widersprechen würde. Diese Bedenken decken sich mit bereits bestehenden wissenschaftlichen Einschätzungen: Obwohl die IVDR die Patientensicherheit erhöhen soll, könnte sie unbeabsichtigt die Labordienste beeinträchtigen, sofern das regulatorische Rahmenwerk die administrative Belastung nicht effektiv entschärft¹⁴. Zudem hoben die befragten Expertinnen und Experten eine grundlegende Diskrepanz zwischen der administrativen Sprache der IVDR und ihrer praktischen Umsetzung in Laboren hervor. Sie wiesen darauf hin, dass es der Verordnung, die primär für CE-IVDs konzipiert wurde, an Klarheit und Relevanz für Laborprozesse fehlt. Diese Ansicht wird von bereits bestehender Literatur gestützt, die zwar eine Qualitätsverbesserung für CE-IVDs erwartet, jedoch vor einer zu weiten Auslegung der IVDR warnt, die die Anwendung für IH-IVDs erschweren könnte².

In Bezug auf mögliche Hilfestellungen zur Umsetzung von Art. 5⁵⁽ⁱ⁾ der IVDR betonten die befragten Expertinnen und Experten den Bedarf an besseren Kooperationsnetzwerken. Ein stärkeres Netzwerk unter Gesundheitseinrichtungen könnte den Wissensaustausch erleichtern und die Entwicklung praxisnaher Richtlinien fördern. Diese Sichtweise spiegelt bestehende Empfehlungen wider, wonach regulatorische Rahmenwerke im Diagnostikbereich den Aufbau von Netzwerken fördern sollten. Diese Netzwerke sollten sowohl die Zusammenarbeit zwischen Regulierungsbehörden als auch die digitale Integration und gemeinsame Entwicklung von Lösungen umfassen, um so die Wirksamkeit der regulatorischen Maßnahmen im Gesundheitswesen zu steigern¹⁵. Darüber hinaus gaben die befragten Expertinnen und Experten an, dass zusätzliche Leitfäden von medizinischen Fachgesellschaften hilfreich wären. Diese könnten durch ihren wissenschaftlichen Hintergrund und ihre Expertise beitragen, eine effektive Umsetzung der IVDR zu gewährleisten und somit die wichtige Rolle der IH-IVDs unterstützen⁸.

Geringe Erwartungen hatten die befragten Expertinnen und Experten an die zuständigen Behörden. Trotz ihrer zentralen Rolle bei der Überwachung der Umsetzung der IVDR in medizinischen Laboren wurde über ein minimales Engagement der zuständigen Behörden berichtet¹⁶. Labore sollten daher proaktiv mit den jeweiligen nationalen zuständigen Behörden in Kontakt treten, um Erwartungen zu klären und Bedenken zu äußern¹³.

Zudem äußerten die befragten Expertinnen und Experten allgemeinen Bedenken, dass die übermäßige Regulierung durch die IVDR bürokratische Hürden einführe, ohne jedoch greifbare Vorteile zu bringen. Diese Befürchtungen finden sich in der Fachliteratur wieder, in der bereits vor den Gefahren übermäßiger Regulierung, die Innovationen bremsen und die Einführung kostengünstiger diagnostischer Lösungen verzögern kann, gewarnt wurde. Dabei wird betont, dass die Patientenversorgung nicht nur durch unsichere Produkte, sondern auch durch die Nichtverfügbarkeit wichtiger Diagnoseinstrumente aufgrund komplexer Regulierungsverfahren beeinträchtigt werden kann. Daher ist ein ausgewogenes Verhältnis entscheidend, um einerseits die Patientensicherheit zu gewährleisten, andererseits aber auch den Zugang zu notwendigen Labordienstleistungen nicht zu verlieren¹⁷.Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass die Notwendigkeit eines flexiblen, kontextbezogenen Ansatzes für die Einhaltung der IVDR besteht, der die unterschiedlichen Realitäten und die Komplexität von IH-IVDs berücksichtigt. Der ständige Dialog zwischen den zuständigen Behörden, den EU-Institutionen, den medizinischen Fachgesellschaften und den Gesundheitseinrichtungen muss gefördert werden, um die rechtlichen Rahmenbedingungen so zu verfeinern und anzupassen, dass mit der Einführung der IVDR nicht nur die Patientensicherheit verbessert wird, sondern auch die Betriebsfähigkeit der Labore erhalten bleibt.

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Literatur

1. Regulation (EU) 2017/746 on in vitro diagnostic medical devices [Internet]. Jul 9, 2024. Available from: http://data.europa.eu/eli/reg/2017/746/2024-07-09/eng

2. Vogeser M, Brüggemann M, Lennerz J, Stenzinger A, Gassner UM. Laboratory-Developed Tests in the New European Union 2017/746 Regulation: Opportunities and Risks. Clinical Chemistry. 2022 Jan 1;68(1):40–2.

3. Spitzenberger F, Patel J, Gebuhr I, Kruttwig K, Safi A, Meisel C. Laboratory-Developed Tests: Design of a Regulatory Strategy in Compliance with the International State-of-the-Art and the Regulation (EU) 2017/746 (EU IVDR [In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation]). Ther Innov Regul Sci. 2022 Jan;56(1):47–64.

4. Kahles A, Goldschmid H, Volckmar AL, Ploeger C, Kazdal D, Penzel R, et al. Regulation (EU) 2017/746 (IVDR): practical implementation of annex I in pathology. Pathologie. 2023 Nov 1;44(2):86–95.

5. Regulation (EU) 2017/746 of the European Parliament and of the Council [Internet]. OJ L Apr 5, 2017. Available from: http://data.europa.eu/eli/reg/2017/746/oj/eng

6. Vermeersch P, Van Aelst T, Dequeker EMC. The new IVD Regulation 2017/746: a case study at a large university hospital laboratory in Belgium demonstrates the need for clarification on the degrees of freedom laboratories have to use lab-developed tests to improve patient care. Clin Chem Lab Med. 2020 Jul 21;59(1):101–6.

7. Medical Device Coordination Group (MDCG). Guidance on the health institution exemption under Article 5(5) of Regulation (EU) 2017/745 and Regulation (EU) 2017/746 [Internet]. 2023 [cited 2023 Jun 30]. Available from: https://health.ec.europa.eu/system/files/2023-01/mdcg_2023-1_en.pdf

8. Kahles A, Goldschmid H, Volckmar AL, Ploeger C, Kazdal D, Penzel R, et al. Structure and content of the EU-IVDR. Pathologie [Internet]. 2023 Feb 3 [cited 2023 Jul 5]; Available from: https://doi.org/10.1007/s00292-022-01176-z

9. BioMed Alliance Taskforce on IVD, European Hematology Association, European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Main findings IVDR questionnaire BioMed Alliance. 2021.

10. Rouleau E, Scatolini M, Hernández Losa J, Stobbs J, Tops B. CE-IVDR: where are we now in molecular testing? [Internet]. 2023 Dec 12 [cited 2024 Apr 11]. Available from: https://www.labroots.com/webinar/ce-ivdr-molecular-testing

11. Vanstapel FJLA, Orth M, Streichert T, Capoluongo ED, Oosterhuis WP, Çubukçu HC, et al. ISO 15189 is a sufficient instrument to guarantee high-quality manufacture of laboratory developed tests for in-house-use conform requirements of the European In-Vitro-Diagnostics Regulation. Clin Chem Lab Med. 2023 Mar 28;61(4):608–26.

12. Hoffmüller P, Brüggemann M, Eggermann T, Ghoreschi K, Haase D, Hofmann J, et al. Advisory opinion of the AWMF Ad hoc Commission In-vitro Diagnostic Medical Devices regarding in-vitro diagnostic medical devices manufactured and used only within health institutions established in the Union according to Regulation (EU) 2017/746 (IVDR). Ger Med Sci. 2021 Jun 1;19:Doc08.

13. Lubbers BR, Schilhabel A, Cobbaert CM, Gonzalez D, Dombrink I, Brüggemann M, et al. The New EU Regulation on In Vitro Diagnostic Medical Devices: Implications and Preparatory Actions for Diagnostic Laboratories. Hemasphere. 2021 Apr 21;5(5):e568.

14. Vanstapel FJLA, Boursier G, Cobbaert CM. In-house diagnostic devices under the EU IVDR and unwanted side-effects of intentional transparency. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) [Internet]. 2023 Jul 27 [cited 2023 Aug 4]; Available from: https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2023-0750/html

15. Hallersten AM, Decker NM, Huang Y. Principles of ideal diagnostic regulation and the IVDR. Clin Chem Lab Med. 2023 Mar 28;61(4):599–607.

16. Lubbers BR, Dombrink I, Kalina T, Hofmans M, Bruun MS, Stanworth SJ, et al. Experience With IVDR Implementation in Three Diagnostic Laboratories: Messages to EU Health Institutions, Diagnostic Healthcare Payers, and Authorities. Hemasphere. 2023 Mar 7;7(4):e865.

17. Genzen JR. Regulation of Laboratory-Developed Tests: A Clinical Laboratory Perspective. American Journal of Clinical Pathology. 2019 Jul 5;152(2):122–31.