Updates bei der Behandlung von Gonokokken-Infektionen

Das gramnegative Bakterium Neisseria gonorrhoeae (NG) wurde 1879 erstmals von Albert Neisser in urethralem Ausfluss nachgewiesen. Als sexuell übertragbare Infektion (STI) verursacht es das Krankheitsbild der Gonorrhoe, oder auch „Tripper“ genannt. Infiziert werden typischerweise Schleimhäute des Urogenitaltrakts, aber auch die Rektummukosa oder das pharyngeale Epithel. Infektionen der Konjunktividen können ebenso auftreten. Je nach infizierter Lokalisation manifestiert sich die Gonorrhoe als Urethritis, Zervicitis, Proktitis, Pharyngitis oder Blennorhoe. Manche Infektionen verlaufen völlig asymptomatisch; insbesondere auf extragenitale Infektionen trifft dies regelmäßig zu [1]. In sehr seltenen Fällen kann eine Infektion mit NG auch in eine disseminierte Erkrankung übergehen, wobei die Septikämie dann beispielsweise zu einer purulenten Arthritis führen kann [2].

Der Mensch ist der einzige natürliche Host für NG, sodass die Übertragung de facto obligatorisch via Mensch-zu-Mensch stattfindet. Das trifft nicht auf alle Neisserien zu; über 20 Spezies sind bisher beschrieben, und manche davon findet man ausschließlich beim Menschen, andere ausschließlich bei Tieren, während einige wenige bei Menschen und Tieren auftreten [3, 4]. Bei den meisten Neisserien handelt es sich typischerweise um Kommensalen. Selbst Neisseria meningitidis findet man bei etwa jedem 10. Menschen an der Rachenschleimhaut, ohne dass es zu einer Krankheitsmanifestation kommt [3] und in ausgewählten Subpopulationen bei bis zu 76 % [5, 6].

Mittlerweile hat man ähnliche Beobachtungen für extragenitale Infektionen mit NG gemacht. Die Prävalenz von asymptomatischen Trägern von NG in der Allgemeinbevölkerung ist bisher nicht studiert und dürfte im Vergleich zu anderen Neisserien zwar relativ gering sein. Eine Infektion der Rachenschleimhaut mit NG führt jedoch nur in etwa 7 % zu klinischen Beschwerden [7].

Dem gegenüber stehen urethrale Infektionen, die nahezu immer einen symptomatischen Verlauf nehmen. Wird eine Gonorrhoe des unteren Urogenitaltrakts nicht therapiert, kann die Infektion zu Komplikationen wie einer Epididymitis, einer Salpingitis bis hin zur „pelvic inflammatory disease“ (PID) und Infertilität führen. Warum NG ein solch breites Spektrum an möglichen Manifestationen und Verläufen aufweisen kann, ist bis dato unklar; dafür sind die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen nicht ausreichend geklärt [8].

Als weit verbreitete bakterielle STI stellt die Gonorrhoe schon seit Jahrzehnten eine gesundheitspolitische Herausforderung dar. Über das European Centre for Disease Control and Prevention (ECDC) werden regelmäßig Berichte zu den jährlichen Fallzahlen der Gonorrhoe veröffentlich. Dort wird ein stetiger Anstieg der NG-Infektionen abgebildet: Beispielsweise kam es innerhalb der 27 erfassten Länder zwischen 2010 und 2019 zu einem Anstieg der jährlichen Fälle um mehr als das Doppelte. 2019 wurden im Europäischen Raum 117.881 Fälle von Gonorrhoe gemeldet, was einer Rate von 31,6 pro 100.000 entspricht. Am häufigsten sind Frauen zwischen 15 und 24 Jahren und Männer zwischen 25 und 34 Jahren betroffen. Ein stärkerer Zuwachs an NG-Fällen wurde bei Männern verzeichnet, wobei hier die am meisten betroffene Population Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), sind. Tatsächlichen wurden 2019 54 % aller Fälle MSM zugeordnet [9].

Dass MSM überproportional von STI betroffen sind, stellt keine neue Entwicklung dar. Faktoren wie ungeschützter Geschlechtsverkehr mit Zufallsbekanntschaften, ungeschützter Analverkehr, das Vorhandensein von anderen Geschlechtskrankheiten, HIV-Status, mindestens eine STI in der Anamnese, Geschlechtsverkehr unter dem Einfluss stimulierender Substanzen sind beschriebene Prädiktoren für STIs [10‐13]. Diese Prädiktoren sind im Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung bei MSM häufiger repräsentiert. Damit schließt sich wiederum der Kreis zu der durchschnittlich höheren Frequenz an STIs bei MSM.

Der Sachverhalt sollte jedoch etwas differenzierter beleuchtet werden, denn zumeist bildet die Literatur die Gruppe „MSM“ schlichtweg als epidemiologische Subpopulation ab, vergleichbar wie „Frauen zwischen 15 und 24 Jahren“. Damit lässt sich im täglichen Schaffen zwar eine Vortestwahrscheinlichkeit bilden, zugleich ist aber zu beachten, dass es auch innerhalb der MSM sehr viele Personen gibt, die ein Leben frei von sämtlichen Prädiktoren für STIs führen. Rezente Daten weisen recht deutlich darauf hin, dass die meisten STIs auf eine verhältnismäßig kleine Subpopulation von MSM entfallen. Traeger et al. haben 2019 gezeigt, dass 76 % aller STIs bei nur 25 % der Studienpopulation diagnostiziert wurden [14].

Eine gezielte Anamnese nach Verhaltensmustern und Prädiktoren für STIs ist in der Klinik daher einerseits zielführender, andererseits vermeidet man somit eine Stereotypisierung und konsekutive Stigmatisierung von MSM. Zuletzt ist noch zu ergänzen, dass durch die zunehmend weite Verbreitung der HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP) und der damit einhergehenden STI-Screenings die Anzahl der Testungen insbesondere bei MSM stark angestiegen ist [15]. Mehr Testungen führen unweigerlich auch zu mehr Diagnosen.

In regelmäßigen Abständen veröffentlicht die ECDC auch Berichte zum aktuellen Resistenzprofil von NG. Dabei wird eine Stichprobe der NG-Proben aus 26 Europäischen Ländern aufgearbeitet und die aktuellen antimikrobiellen Resistenzen (AMR) für die empfohlenen Therapieregime analysiert. Die Auswertung erfolgt gemäß einer phänotypischen Resistenzbestimmung; das bedeutet, es wird eine Kultur angefertigt und die minimale Hemmkonzentration (MIC) für die einzelnen Substanzen bestimmt. Im Bericht von 2019 sah man eine stabil hohe (57,3 %) Resistenzlage für Ciprofloxacin, eine stabil niedrige für Cefixim (0,9 %) und Ceftriaxon (0,1 %; n = 3 Isolate) bei zugleich dramatischem Anstieg der Azithromycin-Resistenz (10,1 %). Bis 2017 lag die Frequenz von AMR gegen Azithromycin noch deutlich unter der 5 %-Grenze, die typischerweise als Grenze für eine empirische Therapieempfehlung herangezogen wird. Der Anstieg der Azithromycin-Resistenz hat entsprechende Implikationen für die aktuellen Therapieempfehlungen, worauf später eingegangen wird [16].

In Österreich wurden rezent zwei Studien durchgeführt, die sich mit AMR von NG befasst hatten. In einer Studie wurden 440 Isolate aus den Jahren 2013–2020 analysiert, wobei 9,8 % eine Azithromycin-Resistenz aufwiesen – mit einem merklichen Anstieg in den letzten 3 Jahren [17]. Die zweite Studie umfasste 1318 Isolate von 2016–2020 und beschrieb eine Azithromycin-Resistenz von 9,4 % [18]. In beiden Studien waren zusätzlich AMR gegen Tetracycline abgebildet und lagen bei 42 % bzw. bei 46 %.

Vor knapp 100 Jahren begann die Ära der antibiotischen Therapie der Gonorrhoe und fast genauso lange sind bereits AMR von NG bekannt. Die erste Substanzklasse waren Sulfonamide, Ende der 1970er folgten schließlich die Penicilline, und eine Dekade später wurden Resistenzen gegen Tetracycline beschrieben. Etwa zu diesem Zeitpunkt wurde erstmals Ceftriaxon zur Therapie der Gonorrhoe eingesetzt [19]. Erst 30 Jahre später identifizierte man 2011 in Japan das erste NG-Isolat, welches eine Resistenz gegen Ceftriaxon aufwies [20]. Damit hatte NG es geschafft, gegen jede bis dato etablierte Therapie eine Resistenz zu entwickeln [19].

In Österreich identifizierte man ebenfalls in 2011 das erste NG-Isolat mit einer Extended-spectrum-Cephalosporin(ESC)-Resistenz, einer Resistenz gegen Cefixim [21], und 2022 wurde schließlich der erste Fall einer Ceftriaxon-resistenten Gonorrhoe hierzulande beschrieben [22]. Wie auch aus den Berichten der ECDC hervorgeht, sind ESC-Resistenzen bislang eine Rarität in Europa. Bei den wenigen Fällen steht man jedoch rasch mit dem Rücken zur Wand, aufgrund sehr limitierter antimikrobieller Ausweichoptionen. Beunruhigend ist vor allem auch, dass AMR gegen Ceftriaxon in Südostasien bereits deutlich weiterverbreitet sein dürften. Bei einer Analyse von 76 NG-Isolaten, gesammelt zwischen 2021 und 2022 in Kambodscha, wiesen 38 % eine MIC ≥ 0,0125 mg/l für Ceftriaxon auf und wurden somit als resistent eingestuft [23].

Resistenzen werden durch Mutationen vermittelt und können von NG sowohl vertikal als auch horizontal weitergegeben werden. Die Mutationen treten zumeist in Arealen auf, die für die Proteine codieren, an welchen die Therapeutika ansetzen. Mutationen in gyrA verändern die Topoisomerase und reduzieren die Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen; Änderungen der 16S- oder 23S-Untereinheiten können zu Makrolidresistenzen führen. Alternativ können auch zusätzliche Proteine codiert werden, um eine AMR zu erlangen. Beispielsweise codiert TEM‑1 eine Penicillinase, die Plasmid-vermittelt weitergegeben wird und für eine deutlich reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Penicillinen sorgt. tetM codiert ein Protein, welches das bakteriell Ribosom vor einer Hemmung durch Tetracycline schützt und Mutationen der MtrCDE-Effluxpumpen können ebenfalls zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika führen [19].

Klassischerweise erfolgt die Resistenzbestimmung phänotypisch. Dafür muss NG auf einem Kulturmedium gebrütet werden, sodass anschließend eine Bestimmung der MIC möglich ist. Diese Art der Resistenzanalyse hat den großen Vorteil, dass sie einen direkten Bezug auf die zu erwartende klinische Wirksamkeit herstellt. Ungeachtet der zugrundeliegenden Mutationen und Mechanismen, mit welchen sich das jeweilige NG-Isolat eine Resistenz angeeignet hat, kann die AMR mittels MIC quantifiziert werden. Zudem können prinzipiell auch nichtetablierte Antibiotika getestet werden. Die wesentlichen Nachteile der AMR-Bestimmung mittels Kultur (phänotypisch) sind, dass sie insbesondere bei extragenitalen NG-Infektionen regelmäßig nicht funktionieren, die Bebrütung verhältnismäßig Zeit- und Ressourcen-intensiv ist und diese Form der Testung daher nur noch an ausgewählten Zentren zur Verfügung steht. Um eine gewisse Form der AMR-Überwachung einzuhalten, haben viele Länder heutzutage ein sogenanntes „Sentinel-System“ eingerichtet, bei welchem NG-Isolate zentral erfasst, kultiviert und ausgewertet werden. Dadurch wird ein stetiger Blick auf die AMR-Dynamik gewährleistet [16].

Bei der genotypischen Resistenzanalyse wird hingegen neben der primären molekularbiologischen Diagnose mittels „nucleic acid amplification test“ (NAAT) auch nachgesehen, ob sich bestimmte Mutationen nachweisen lassen. Detektiert man beispielsweise gewisse Mutationen in gyrA, kann von einer Resistenz gegen Ciprofloxacin ausgegangen werden. Limitierend ist jedoch einerseits, dass die genotypisch-phänotypische Korrelation nicht immer so eindeutig ist. In einer vergleichenden Analyse lagen Sensitivität und Spezifität des Genotyps zur Bestimmung des Phänotyps für Cefixim, Azithromycin und Ciprofloxacin zwar bei 100 und 94 %, bei 90 und 96 % sowie bei 98 und 100 %. Für Tetracycline und Penicilline jedoch nur bei 56 und 92 % sowie bei 47 und 93 % [17].

Andererseits eignet sich die genotypische Resistenztestung ausschließlich für bereits bekannte und etablierte Mutationen. Damit ist sie nicht für neue/alternative antimikrobielle Therapien geeignet. Daher hat die genotypische AMR Analyse aktuell am ehesten einen Stellenwert für gut definierte Mutationen wie beispielsweise den Fluorchinolonen. Kommerzielle Testsysteme können als Point-of-care-Testung sehr effektiv und rasch bestimmen, ob eine Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin vorliegt. Bei Resistenzen von über 50 % ist eine empirische Anwendung dieser Substanz zwar völlig ausgeschlossen; nach erfolgter Testung kann bei negativem Resistenznachweis (Ergebnis üblicherweise in 1–2 h verfügbar) jedoch bedenkenlos Ciprofloxacin eingesetzt werden [24].

Die Diagnose einer klassischen Gonorrhoe kann innerhalb weniger Minuten mittels Mikroskopie gestellt werden. Dafür wird aus urethralem oder ektozervikalem Sekret eine Methylenblau- oder Gram-Färbung angefertigt (Abb. 1). Weit verbreitet ist heutzutage zudem die Diagnostik mittels NAAT. Der große Vorteil der molekularbiologischen Testung ist die ausgesprochen hohe Sensitivität für genitale und extragenitale Infektionen sowie die kurze Durchführungszeit von 1–2 h. Daher eignen sich NAAT auch für eine Point-of-care-Testung. Dem gegenüber steht die Kultur, welche eine niedrigere Sensitivität aufweist und mehrere Tage benötigt, bis ein Ergebnis vorliegt. Eine syndromatische Diagnosestellung gemäß klinischer Präsentation ist im Regelfall nicht empfohlen [25].

Schon seit vielen Jahren ist das Zugpferd für die Therapie der Gonorrhoe Ceftriaxon. Das ist auch in den Therapieempfehlungen der unterschiedlichen Fachgesellschaften abgebildet. Je nach Zielgruppe und Region gibt es bei den Empfehlungen auch Unterschiede. Eine vergleichende Aufstellung findet sich in Tab. 1. Zudem sollte berücksichtigt werden, wann die jeweilige Empfehlung veröffentlicht wurde. Gerade bei einer dynamischen Infektionskrankheit wie der Gonorrhoe können Resistenzen innerhalb kurzer Zeit in Erscheinung treten (vergleiche Azithromycin) und die Empfehlungen maßgeblich beeinflussen. So verzichten die neueren Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und British Association for Sexual Health & HIV (BASHH) Leitlinien beispielsweise auf Azithromycin bei einer unkomplizierten Gonorrhoe und empfehlen eine Ceftriaxon-Monotherapie. Gemäß World Health Organization (WHO), International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI) und Deutscher STI-Gesellschaft (DSTIG) kann Azithromycin weggelassen werden, sofern eine Chlamydien-Koinfektion ausgeschlossen wurde und eine Therapieerfolgskontrolle stattfindet, während die Australasian Society for HIV, Viral Hepatitis and Sexual Health Medicine (ASHM) eine duale Therapie empfiehlt. Interessant ist zudem die unterschiedliche Dosierung von Ceftriaxon: Hat man in den 90er Jahren noch mit 125 mg therapiert [26], wird mittlerweile eine Dosis von 500–1000 mg empfohlen; einzig die WHO empfiehlt noch 250 mg. Die Rationale hinter der gestiegenen Dosis ist einerseits, dass bei einer höheren Konzentration selbst bei reduzierter Sensibilität ein Therapieerfolg eher zu erwarten ist. Andererseits konnte man sehen, dass die Ceftriaxon-Konzentrationen extragenital niedriger sind – dem wird mittels höherer Dosis Tribut gezollt [27].

Ceftriaxon wird primär als einmalige intramuskuläre Gabe empfohlen, jedoch hat sich die intravenöse Gabe als Bolus oder Kurzinfusion ebenso bewährt. Im ausgesprochen seltenen Fall einer Typ-I-Überempfindlichkeit gegenüber Ceftriaxon kann auf Gentamicin + Azithromycin oder – bei nachgewiesener Empfindlichkeit – auf Ciprofloxacin ausgewichen werden. Besteht der Verdacht eines Therapieversagens nach Ceftriaxon, wird seitens der CDC explizit darauf hingewiesen, dass eine sehr frühe Reinfektion deutlich wahrscheinlicher ist als ein Versagen bedingt durch Resistenz, und daher kann eine nochmalige Gabe von Ceftriaxon in Erwägung gezogen werden. Kommt es zu einem Therapieversagen mit bestätigter Resistenz gegen Ceftriaxon, muss das AMR-Profil gemäß Kultur bestimmt werden. Als Alternativen kommen dann mitunter Gentamicin, Spectinomycin und Ertapenem in Frage. In klinischen Studien der Phase II und III befinden sich zudem Gepotidacin und Zoliflodacin als zukünftige Therapeutika [34, 35]. Tatsächlich werden jedoch schon jetzt – bevor die beiden Substanzen die Marktreife erlangt haben – Resistenzmutationen beschrieben [36, 37].

Die weiterhin wichtigste Präventionsmaßnahme, um die Übertragung von Gonorrhoe zu reduzieren, ist geschützter Geschlechtsverkehr mittels Kondom. Nach stattgehabter Infektion mit NG kommt es zu keiner Immunität und Reinfektionen können bereits binnen weniger Tage passieren. Eine bleibende Immunität induziert durch eine Impfung wäre daher dringend notwendig, um die globale Krankheitslast bedingt durch NG zu reduzieren. Impfstoffe primär für NG sind in Entwicklung, jedoch quasi noch in den Kinderschuhen. Schlagzeilen machte hingegen der Impfstoff 4CMenB gegen Serovar B von N. meningitidis. 2017 publizierte eine Neuseeländische Gruppe eine Fall-Kontroll-Studie, welche eine 31 % Reduktion von Gonorrhoe für jene Personen, die mit 4CMenB geimpft wurden, zeigte [38].

Zwei weitere retrospektive Studien aus Australien und den USA folgten und fanden ebenfalls eine Reduktion zwischen 30 und 40 % von NG-Infektionen bei jenen mit durchgeführter Serovar-B Meningokokken-Impfung [39, 40]. Die finalen Ergebnisse der ersten prospektiven randomisierten klinischen Studie zur 4CMenB-Impfung gegen NG wurden Anfang 2024 veröffentlicht und waren schließlich negativ ausgefallen – es kam zu keiner statistisch signifikanten Reduktion der NG-Fälle in der mit 4CMenB vakzinierten Gruppe [41].

Eine andere Präventionsstrategie wurde 2018 erstmals in Leben gerufen, als Molina et al. zeigen konnten, dass eine einmalige Dosis Doxycyclin 24–72 h im Sinne einer postexpositionellen Chemoprophylaxe nach einer Risikoexposition (DOXY-PEP) die Wahrscheinlichkeit der Übertragung einer Syphilis beziehungsweise von Chlamydien bei MSM signifikant reduziert [42].

In dieser Studie kam es jedoch zu keiner signifikanten Reduktion der Übertragung einer Gonorrhoe. Wie die Autoren diskutierten, lag das höchstwahrscheinlich an der hohen Rate an Tetracyclin-resistenten NG in Frankreich. 2023 wurde die Wirksamkeit von DOXY-PEP in den USA untersucht, und dort kam es nicht nur zu einer Reduktion von Syphilis und Chlamydien, sondern auch der Gonorrhoe [43].

DOXY-PEP kann in Populationen mit einer niedrigen Prävalenz von NG AMR gegen Tetracycline die Inzidenz von Gonorrhoe reduzieren – in Europa ist DOXY-PEP gegen NG eher ungeeignet [44]. Zuletzt muss auch erwähnt werden, dass an den rektalen, vaginalen und urethralen Schleimhäuten die MIC von Doxycyclin gegen NG durch die Anwendung von DOXY-PEP nur geringfügig überschritten wird. Insbesondere im Vergleich zu Syphilis oder Chlamydien, für welche weniger Wirkstoff an der Schleimhaut benötigt wird, um die jeweilige MIC um ein Vielfaches zu überschreiten [45]. Man kann daher spekulieren, dass die Anwendung von DOXY-PEP zur Prävention von NG die Rate an AMR gegen Tetracycline steigern könnte.

Sowohl die Testungen als auch die Fallzahlen für Gonorrhoe steigen stetig. Zugleich hat NG bisher noch gegen jede Standardtherapie auf kurz oder lang Resistenzen entwickelt. Die Therapie der Gonorrhoe baut weltweit auf Ceftriaxon auf, jedoch nehmen Resistenzen gegen Ceftriaxon insbesondere in Südostasien zu; vielversprechende therapeutische Alternativen sind aktuell nicht in Aussicht. Die Prävention der Gonorrhoe mittels Impfung oder Chemoprophylaxe ist – wenn überhaupt – nur sehr eingeschränkt erfolgreich. Somit bleibt die altbewährte Vorsorge mittels Kondom eine wichtige Präventionsmaßnahme, und globale Überwachungssysteme der antimikrobiellen Resistenzen von NG sind unerlässlich, um zukünftig zielgerichtet therapieren zu können.