Was ist neu in der systemischen Behandlung des frühen Mammakarzinoms?

Es stehen SERM (Tamoxifen), steroidale (Exemestan) und nichtsteroidale (Anastrozol, Letrozol) Aromataseinhibitoren für die Therapie zur Wahl.

In einer Metaanalyse zur Wirksamkeit von Tamoxifen bei 10.000 postmenopausalen Patientinnen in der adjuvanten Therapiesituation konnte gezeigt werden, dass dieses die mammakarzinombedingte Mortalität um ein Drittel verringert. Daher sollten Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen für 5 bis 10 Jahre (je nach Risiko und Verträglichkeit) eine endokrine Therapie erhalten [17].

Da es sich bei Tamoxifen um einen SERM, einen selektiven Estrogenrezeptormodulator handelt, der je nach Gewebetyp agonistisch (Knochen) bzw. antagonistisch (Mamma) wirkt, stellt sich Tamoxifen gerade günstig bei vorbestehender Osteoporose dar. Neben Wechseljahrbeschwerden bestehen unter Tamoxifen auch ein erhöhtes Thrombembolierisiko und – gerade bei postmenopausalen Patientinnen – ein erhöhtes Endometriumkarzinomrisiko. Um 2,2 % absoluten „benefit“ sind Aromataseinhibitoren Tamoxifen in der Postmenopause überlegen und sollten 5 Jahre eingenommen werden. In absoluter Hochrisikosituation (z. B. bei ausgeprägtem Nodalbefall) sollte unter Abwägung der kardiovaskulären und osteogenen Nebenwirkungen über eine erweiterte Einnahme bis maximal 7 Jahre diskutiert werden [18]. Die Therapieadhärenz ist jedoch aufgrund der Nebenwirkungen in Langzeitanwendung häufig eingeschränkt, denn es treten mehr Wechseljahrbeschwerden, Myalgien und Arthralgien im Vergleich zu Tamoxifen auf und die Knochendichte verringert sich durch die Östrogendeprivation ebenfalls. Daher wird eine Kontrolle der Knochendichte vor Therapiebeginn und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen. Zudem sollten Kalzium (1000 mg/d) und Vitamin D (800 IE/d) eingenommen werden [19].

Der Aromataseinhibitor zeigt seine Überlegenheit gegenüber Tamoxifen vor allem in den ersten zwei Therapiejahren, sodass der sequenzielle Einsatz mit zwei Jahren Aromataseinhibitor und „switch“ auf Tamoxifen für weitere 3 Jahre sicher durchgeführt werden kann, wenn die Patientin hohen Leidensdruck unter den o. g. Nebenwirkungen zeigt [20]. Bevor die endokrine Therapie vollkommen abgesetzt wird, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden, da schon sehr geringe Dosen an endokriner Therapie Wirkung zeigen können [21].

Da Aromataseinhibitoren bei prämenopausalen Patientinnen zu einer indirekten ovariellen Stimulation führen, stehen sie nur in Kombination mit ovarieller Suppression zur Verfügung. Bei niedrigem Rezidivrisiko ist o. g. Therapie aufgrund der ungünstigen Kosten/Nutzen-Relation nicht indiziert und Tamoxifen soll für mindestens 5 Jahre eingeleitet werden [4]. Bei Kinderwunsch kann Tamoxifen nach einer Einnahme von 2 Jahren und einer Wash-out-Phase von mindestens 3 Monaten für bis zu 2 Jahre abgesetzt werden [22]. Eine Reinduktion der endokrinen Therapie nach erfülltem Kinderwunsch wird empfohlen [23]. Zur ovariellen Protektion und zum Erhalt der Fertilität unter Chemotherapie sollten GnRH-Analoga ca. 10 Tage vor Therapiestart eingeleitet werden. Eine permanente Amenorrhö, welche ohne eine solche bei ca. 50 % der Patientinnen unter anthracyclin- und taxanhaltiger Chemotherapie auftritt, wird so reduziert [24, 25]. Des Weiteren sollte jede Patientin unter 40 Jahren vor Therapiestart reproduktionsmedizinisch beraten werden [4].

Entsprechend dem klinischen Risiko soll das Regime der endokrinen Therapie gewählt werden. Es stehen Tamoxifen allein für 5 oder 10 Jahre und ovarielle Suppression in Kombination mit Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren zur Auswahl [26].

Leider ist die Einteilung in Luminal-A- und Luminal-B-Tumoren klinisch nicht immer einfach, da viele Patientinnen anhand der klinischen Parameter nicht eindeutig ein niedriges oder hohes Risiko, sondern häufig ein intermediäres Risiko aufweisen. In dieser Situation ist ein molekulargenetischer Test (MammaPrint/Blueprint, Oncotype DX prospektiv und EndoPredict bzw. Prosigna retrospektiv validiert) zur Therapieentscheidungsfindung hilfreich. Bei prämenopausalen Patientinnen mit intermediärem Ergebnis im molekulargenetischen Test zeigte sich in den Zulassungsstudien (TAILORx, RxPONDER und MINDACT) ein ca. 5 %iger „benefit“ im krankheitsfreien Überleben mit intermediärem Risiko, wenn eine Chemotherapie zur alleinigen endokrinen Therapie verabreicht wurde [11, 27‐29]. Daraus ergab sich die Idee, dass die Chemotherapie durch ihre toxische Wirkung auf die Ovarien zu einer Ablation der Sexualhormone führt, also einer iatrogenen Antihormontherapie. Alte Daten, die eine Chemotherapie (CMF) mit endokriner Therapie verglichen, konnten eine Überlegenheit der endokrinen Therapie in diesem Kollektiv, vermutlich durch die Hinzunahme von GnRH-Analoga, zeigen [30]. Der Gedanke, dass gerade die endokrine Aktivität der Ovarien für das Rezidivrisiko der prämenopausalen Patientin von Bedeutung ist, konnte mit den Ergebnissen aus den Studien SOFT/TEXT untermauert werden. Der Einsatz von GnRH-Analoga, besonders bei Patientinnen mit anhaltender ovarieller Aktivität nach Chemotherapie, zeigte einen klaren Vorteil, nämlich eine mehr als 15 % höhere Metastasenfreiheit nach 8 Jahren mit endokriner Therapie im Vergleich zu Tamoxifen allein [26, 31]. Diesen Daten entsprechend sollte einer prämenopausalen Patientin, die eine Chemotherapie erhalten hat, eine ovarielle Suppression in Kombination mit Tamoxifen und bei sehr hohem Risiko mit Exemestan für 5 Jahre verabreicht werden [4]. Da diese Therapie zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann, ist eine genaue Risikoeinordung von größter Wichtigkeit, denn gerade bei klinisch mäßigem Rezidivrisiko weist die ovarielle Suppression nur einen geringen Nutzen auf [26]. Um die ossäre Gesundheit und das krankheitsfreie Überleben zu verbessern, sollten bei prämenopausalen Patientinnen mit ovarieller Suppression und endokriner Therapie konkomitant Bisphosphonate verabreicht werden [4, 18].

Bei klinisch erhöhtem Risiko bzw. „luminal B-like“ Subtyp (Nodalbefall > 3 LK, Progesteronrezeptor-negativ, hohes Grading, junges Alter und hoher Ki67) kann direkt eine Chemotherapie eingeleitet werden. Sollte die klinische Situation keine eindeutige Zuteilung, also ein intermediäres Risiko ergeben, ist ein hohes Rezidivrisiko basierend auf einem molekulargenetischen Test richtungsweisend. Die Bedeutung des Menopausenstatus wurde bereits diskutiert und neue Daten zum AMH-Level, welcher im RxPONDER-Patientenkollektiv zur Chemotherapieentscheidung herangezogen wurde, konnten zeigen, dass prämenopausale Patientinnen mit reduzierter ovarieller Reserve, entsprechend der postmenopausalen intermediären Patientin, keinen „benefit“ von einer Chemotherapie haben [28].

Neben den klinisch „klassischen“ bzw. statischen o. g. Parametern zur Entscheidungsfindung, ob eine Chemotherapie angezeigt ist, etabliert sich derzeit in der intermediären Risikosituation die neoadjuvante endokrine Therapieinduktion zur Überprüfung der endokrinen „response“ als dynamischer Marker. Im Rahmen der POETIC-Studie konnte gezeigt werden, dass die neoadjuvante Applikation der endokrinen Therapie für zwei Wochen einen Abfall des Ki67 („endocrine response“) bewirken konnte [32]. Setzt man diese „response“ in der intermediären Risikosituation ein, wie dies in der ADAPT-Studie erfolgte, kann man bei den prämenopausalen Patientinnen diejenigen identifizieren, die mangels eines Absinkens des Ki67 (nach endokriner Induktionstherapie ≤ 10 %) von Chemotherapie profitieren werden – aber auch diejenigen, denen eine Chemotherapie bei guter „endocrine response“ onkologisch sicher erspart werden kann ([33]; Abb. 2).

Im Folgestudienmodell von ADAPTcycle wird derzeit überprüft, ob in dieser klinisch intermediären Risikosituation, in der eine Chemotherapie indiziert ist, diese durch Ribociclib mit endokriner Therapie ersetzt werden kann.

Erste Daten der ADAPTcycle-Studie zur „endocrine response“, welche am ESMO-Kongress vorgestellt wurden, konnten zeigen, dass die „endocrine response rate“ bei postmenopausalen Patientinnen unter neoadjuvanter Induktion mit einem Aromataseinhibitor bei über 70 % liegt und dass dieses Ansprechen durch die Hinzunahme einer neoadjuvanten ovariellen Suppression zum Aromataseinhibitor auch bei den prämenopausalen Patientinnen erreicht werden kann [34].

Dies bedeutet, dass eine Chemotherapie in diesem Kollektiv in > 70 % der Fälle vermieden werden kann. Zudem zeigte sich aber auch, dass zumindest ca. 20 % der Patientinnen keine „endocrine response“ aufweisen und bei intermediärem molekularem Risiko bzw. auch bei den Patientinnen mit molekulardiagnostisch hohem Risiko eine Chemotherapie indiziert ist. Ob dies neoadjuvant oder adjuvant erfolgt, ist aus onkologischer Sicht gleich sicher [35]. Bei luminalen Tumoren zeigte ein dosisdichtes Regime, Therapiegabe alle 2 Wochen, Vorteile gegenüber dem konventionellen Schema. Bezüglich der Chemotherapeutika wird anthracyclin-/taxanhaltig oder auch anthracyclinfrei therapiert [36].

Die großen Gamechanger in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinoms waren die CDK4/6-Inhibitoren, sodass ein Einsatz bei Hochrisikopatientinnen in der Adjuvanz zur Vermeidung eines Rückfalls, besonders in Form einer Metastasierung, nahe lag. Alle 3 derzeit auf dem Markt zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) wurden im Risikokollektiv in der Adjuvanz getestet. Während sich im Rahmen der PALLAS-Studie kein Vorteil durch die Hinzunahme von Palbociclib zeigte, konnte Abemaciclib in der monarchE-Studie (32 % weniger Rückfälle – absoluter „DFS benefit“ nach 5 Jahren 7,6 %) und Ribociclib in der NATALEE-Studie (25 % weniger Rückfälle – absoluter „DFS benefit“ nach 3 Jahren 3,3 %) einen Vorteil bezüglich des rezidivfreien Überlebens (DFS) zeigen [37‐39].

Während in monarchE nur nodal positive Hochrisikopatientinnen eingeschlossen wurden (also ≥ 4 oder ≤ 3 pathologische Lymphknoten plus G3 oder plus pT3- bis pT4-Stadium), erfasste die NATALEE-Studie ein größeres Kollektiv, nämlich ab Stadium II (also bis 2 cm großer Tumor mit wenig befallenen Lymphknoten [T0/1 N1 M0] oder maximal 5 cm großer Tumor ohne Lymphknotenbefall [T2 N0 M0]). Derzeit steht nur Abemaciclib (150 mg 1‑0‑1 für 2 Jahre) zur Behandlung zur Verfügung, da Ribociclib in der adjuvanten Situation noch nicht zugelassen ist.

Ebenfalls an die Kliniktür klopft der Add-on-Einsatz von Checkpointinhibitoren in der Hochrisikosituation. Unabhängig vom Stadium und Menopausenstatus erhöhte Pembrolizumab in KEYNOTE-756 die Rate an Komplettremissionen auf 24,3 % gegenüber 15,6 % bei alleiniger Chemotherapie. Zudem führte es insgesamt zu geringerer Tumorlast, wenn keine Komplettremission erreicht wurde [40].

Auch der PARP-Inhibitor Olaparib (300 mg 1‑0‑1 für 1 Jahr) steht als Add-on-Therapie in der Adjuvanz für absolute Hochrisikopatientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation zur Verfügung [14]. Hierzu müssen ≥ 4 pathologische Lymphknoten im adjuvanten Setting befallen sein oder, falls die Chemotherapie neoadjuvant erfolgte, ein CPS-EG-Score ≥ 3 bestehen [41].

Beim triple-positiven, also „luminal B-like“ und HER2-positiven Mammakarzinom im Stadium II bis III kann nach komplettierter Chemo- und anti-HER2-gerichteter Therapie neben der Hormontherapie als Add-on der Tyrosinkinaseinhibitor Neratinib (240 mg täglich für 1 Jahr) eingesetzt werden [42]. In der ExteNET-Studie konnte damit eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens nach 5 Jahren von 7,4 % und des Gesamtüberlebens nach 8 Jahren von 9,1 % gezeigt werden [4, 43]. Kritisch zu bedenken ist jedoch, dass zur Zeit der Zulassungsstudie ExteNET nur Trastuzumab als „targeted therapy“ zur Verfügung stand, während heute in der Hochrisikosituation Pertuzumab und bei Tumorrest nach neoadjuvanter Chemotherapie Trastuzumab-Emtansin eingesetzt wird.

Während in der Hochrisikosituation die Therapieeskalation einen Überlebensvorteil zeigt, demonstrierten jüngste Daten aus der PHERGain-Studie, dass 37 % der triple-positiven Patientinnen im Tumorstadium I bis IIIA ohne Chemotherapie unter Einsatz der dualen HER2-Blockade mit endokriner Therapie eine Komplettremission erreichten. Trotz Deeskalation um die Chemotherapie wiesen diese ein exzellentes rezidivfreies 3‑Jahres-Überleben von über 98 % auf [44]. Derzeit läuft eine Folgestudie, die zeigen soll, welche die eine unter 3 Patientinnen ist, die trotz Hormon- und HER2-positivem Tumor keiner Chemotherapie bedarf.