Gemischte Befunde zur zielgerichteten Adjuvanz

Mit Blick auf rezidiv- und metastasenfreies Überleben bestätigen die finalen Ergebnisse der COMBI-AD-Studie die Wirksamkeit von Dabrafenib/Trametinib beim Stadium-III-Melanom. Die Effekte auf das Gesamtüberleben sind dagegen weniger klar. Superfiziell spreitendes, sekundär knotiges, ulzeriertes malignes Melanom mit Regressionszone (Tumordicke 6,2 mm) des Rückens bei einem 60-jährigen Mann. Schadendorf, D. et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH | Onkologe 2015; 21(10): 965–976 × Interimsanalysen der Phase-III-Studie COMBI-AD hatten nach einem Follow-up von fünf Jahren gezeigt, dass eine adjuvante zwölfmonatige Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib bei Personen mit reseziertem BRAF-V600-mutiertem Melanom (Stadium III) das rezidivfreie (RFS) und das metastasenfreie Überleben (DMFS) verbessern kann (vs. Placebo). Auch hatten sich Hinweise ergeben, dass die zielgerichtete Therapieoption den Betroffenen eventuell ein längeres Gesamtüberleben (OS) ermöglichen könnte. Jetzt hat das Studienteam um Georgina Long von der University of Sidney, Australien, nach einem nunmehr fast zehnjährigen Nachbeobachtungszeitraum die Ergebnisse der finalen Analyse vorgelegt.1 Während die Vorteile der zielgerichteten Therapieoption mit Blick auf RFS (Hazard Ratio [HR] für Rezidiv oder Tod: 0,52; 95%-KI 0,43−0,63) und DMFS (HR: 0,56; 95%-KI 0,44−0,71) Bestand hatten, fand sich für das OS zwar ein numerischer, jedoch kein statistisch signifikanter Benefit (0,80; 95%-KI 0,62−1,01; p=0,06). Ein ähnliches Bild ergab sich, wenn das Team die OS-Analyse auf die Daten von jenen Patientinnen und Patienten begrenzte, bei denen die BRAF-Mutations-Variante V600E vorlag (HR 0,75; 95%-KI 0,58−0,96). Neue Signale zur Langzeitsicherheit hätten sich nicht ergeben, schreiben die Medizinerinnen und Mediziner um Long in ihrer Zusammenfassung. Allerdings seien die Raten an neuen Tumorerkrankungen im Verumarm etwas höher gewesen als im Placeboarm (3,98 Ereignisse pro 100 PY [„patient years“] vs. 2,61 Ereignisse pro 100 PY); keine Patientin bzw. kein Patient im Dabrafenib/Trametinib-Arm sei aber an einem neuen Primärtumor verstorben. Weitere Details zu Studie und Ergebnissen In der internationalen, multizentrischen Studie COMBI-AD waren 870 Personen mit Melanom im Stadium III nach Resektion des Melanoms im Verhältnis 1:1 in einen von zwei Therapiearmen randomisiert worden: Verumarm: Orale Behandlung mit Dabrafenib/Trametinib für zwölf Monate Placeboarm: Orale Behandlung mit zwei Placebos für zwölf Monate Primärer Endpunkt der Studie war das RFS. Zu den sekundären Endpunkten zählten OS, DMFS und die Sicherheit der Therapie. Zum Ende der Studie (Juli 2023) lag der mediane Follow-up-Zeitraum bei 8,33 Jahren im Verumarm und bei 6,87 Jahren im Placeboarm. 125 Personen im Verumarm (29%) und 136 Personen im Placeboarm (31%) waren zu diesem Zeitpunkt verstorben. Die meisten präspezifizierten Subgruppenanalysen (etwa zur Art der BRAF-Mutation) hätten einen OS-Benefit der zielgerichteten Therapie nahegelegt, bilanziert das Team um Long. Eine Ausnahme waren Erkrankte (n=78) mit der BRAF-Mutation V600K, bei denen Anzeichen für ein schlechteres Outcome unter Dabrafenib/Trametinib beobachtet wurde (HR 1,95; 95%-KI 0,84−4,50). 42% der Behandelten im Verumarm und 57% im Placeboarm unterzogen sich nach der Studienbehandlung nachfolgenden Therapielinien, darunter Radiotherapie, Chirurgie oder (weitere) systemische Therapien. Im Verumarm war das OS in dieser Situation länger, wenn die Behandelten mit einer Immuncheckpointhemmung anstelle einer (weiteren) BRAF-Inhibition behandelt worden waren (104,6 vs. 41,8 Monate). S3-Leitlinie zur Studie In der aktuellen S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“, zuletzt aktualisiert im Jahr 2020, waren die Ergebnisse der COMBI-AD-Studie nach einem Follow-up von median fast drei Jahren berücksichtigt worden.2 Dort heißt es dazu unter anderem: „Im Studienarm mit Kombinationstherapie erlitten 26% der Patienten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Therapie führten, während dieses für 3% der Patienten im Placeboarm zutraf. Trotz dieser offensichtlich hohen Abbruchrate spricht der Benefit mit einer Risikoreduktion von 53% für das rezidivfreie Überleben bzw. 43% für den Melanom-bedingten Tod für die Anwendung der Therapie“. Angesichts der aktuellen Daten, die mit Blick auf das OS keine ganz eindeutigen Signale ergeben haben, bleibt abzuwarten, ob die Leitlinienkommission an dieser Bewertung aus dem Jahr 2020 festhält. Die Veröffentlichung einer aktualisierten Fassung der Leitlinie ist für dem März 2025 geplant.3 Referenzen: 1Long GV et al.: Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2024; https://doi.org/10.1056/nejmoa2404139 2https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Melanom/Melanom_Version_3/LL_Melanom_Langversion_3.3.pdf 3https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/032-024OL Quelle: springermedizin.de

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