Neuropathologie der Demenzen

Neben der häufiger vorkommenden sporadischen Form der Alzheimer-Erkrankung sind auch genetische, autosomal-dominant vererbte Formen bekannt. Mutationen im Amyloid Precursor Protein (APP, Chromosom 21), Presenilin‑1(PSEN1, Chromosom 14)- und Presenilin‑2(PSEN2, Chromosom 1)-Gen wurden als Ursache der familiären Alzheimer-Erkrankung beschrieben [19]. De-novo-Mutationen in diesen Genen scheinen in Patienten mit früh einsetzender Alzheimer-Erkrankung allerdings auch nicht selten zu sein [42]. In der neuropathologischen Untersuchung kommen zumeist gleichartige Veränderungen wie bei der sporadischen Alzheimer-Erkrankung mit senilen Beta-Amyloid-Plaques und Tau-positiver Neurofibrillenpathologie zur Ansicht. Ein Teil der Fälle weist jedoch Veränderungen auf, die typisch für eine PSEN1-Mutation sind [43], wie z. B. sog. „cotton wool plaques“, die durch atypische, wie Baumwolle aussehende Plaques ohne dichten Beta-Amyloid-Kern im Zentrum geprägt sind. Besonders in APP-Mutationen wurde neben sehr großen Beta-Amyloid-Plaques im Parenchym zudem die Assoziation mit besonders ausgeprägter CAA beschrieben, die teilweise sogar die primäre Pathologie darstellt [44, 45].

Eine potenzielle Verbindung zwischen Down-Syndrom und der Alzheimer-Erkrankung konnte aufgrund des deutlich erhöhten Risikos von Patienten mit Down-Syndrom, eine Alzheimer-Erkrankung zu entwickeln, und des üblicherweise deutlich früheren Beginns identifiziert werden [46]. Als Ursache dieses erhöhten Risikos wurde eine Überproduktion von Beta-Amyloid aufgrund des 3‑fach vorkommenden „Amyloid precursor protein“(APP)-Gens auf Chromosom 21 angenommen. Interessant ist hierbei jedoch, dass es nicht zu einer isolierten Ablagerung von Beta-Amyloid, sondern zu den typischen Alzheimer-Veränderungen mit Tau in Form von NFT kommt [47, 48]. Allerdings scheinen die Beta-Amyloid-Ablagerungen zuerst in Form diffuser Plaques vor der Tau-Pathologie aufzutreten und auch besonders ausgeprägt zu sein mit Ausbildung von größeren und komplexen Plaques. Die im Vergleich zur gesunden Population früher auftretende Demenz scheint jedoch primär mit dem Ausmaß der NFT-Pathologie zu korrelieren und nicht mit der Beta-Amyloid-Pathologie, wie es auch bei der sporadischen, adulten AD der Fall ist [49].

Eine weitere Form der frontotemporalen Demenzen ist jene, welche mit einer Ablagerung von TDP-43-Protein einhergeht. TDP-43 ist ein RNA-bindendes Protein, welches eine Molekülmasse von 43 kDa aufweist und in seiner physiologischen Form überwiegend im Kern der Nervenzelle vorkommt. Die genaue Funktion dieses Proteins ist noch nicht gänzlich geklärt, es dürfte jedoch eine wichtige Rolle im RNA-Metabolismus spielen [62]. Unter pathologischen Bedingungen wird TDP-43 hyperphosphoryliert und ubiquitiniert, und es kommt zu einer Verlagerung von nukleär nach zytoplasmatisch. Diese zuvor als FTLD‑U mit Ubiquitin-positiven Inklusionen bezeichnete Pathologie wurde 2006 erstmals in FTLD und bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) bzw. Motoneuronerkrankung (MND) beschrieben [63]. FTLD-TDP und ALS scheinen 2 Enden des Spektrums dieser Erkrankung zu bilden. So finden sich neben reinen FTD-Phänotypen und reinen ALS-Phänotypen auch häufig MND-FTD- bzw. FTD-MND-Mischbilder. Die FTLD-TDP ist gekennzeichnet durch unterschiedliche, überwiegend neuronale TDP-43-Inklusionen (Abb. 1l). Neben kompakten neuronalen zytoplasmatischen Inklusionen (NCI) werden häufig auch dystrophe Neuriten (DN) und teilweise auch neuronale intranukleäre Inklusionen (NII) beschrieben. Daneben sind mithilfe der immunhistochemischen Färbungen gegen Phospho-TDP-43 auch granuläre und diffuse Inklusionen in Neuronen zu sehen (Abb. 1m). Gliale zytoplasmatische Inklusionen in Oligodendrozyten treten zumeist bei Motoneuronerkrankung auf. Anhand der Verteilungsmuster innerhalb der Rindenschichten (z. B. transkortikal oder in oberflächlichen Schichten) und Kombinationen dieser unterschiedlichen (kompakten oder diffusen) pathologischen Ablagerungen können 4 verschiedene Typen (A–D) unterschieden werden [64]. Diese 4 Typen scheinen unterschiedliche klinische Phänotypen und auch unterschiedliche genetische Assoziationen zu haben. Typ A mit TDP-43 Einschlüssen in oberen Rindenschichten geht primär mit einer bvFTD einher, Typ B mit transkortikaler und diffus-granulärer neuronaler TDP-43 Pathologie geht eher mit einer FTLD mit MND, Typ C, mit reichlich dicken Neuriten, liegt oftmals einer svPPA zugrunde, Typ D mit intranukleären TDP-43-Einschlüssen findet sich häufig bei Valosin-containing-protein(VCP)-Mutationen.

Das Verteilungsmuster ist überwiegend frontotemporal betont. Daneben sind zumeist der Hippocampus und subkortikale Regionen betroffen [64, 65]. Es kann allerdings auch zu einem deutlichen Befall von Stammganglien, Thalamus und Substantia nigra mit Ausbilden eines Parkinsonismus kommen. Im Kontext der bvFTD wurde auch hier ein sequenzielles Stagingsystem für die Auswertung der TDP-43-Pathologie entworfen [66]. Die 4 als „pattern I“ bis „pattern IV“ bezeichneten sequenziellen Stadien gehen von Amygdala und Gyrus rectus aus („pattern I“), breiten sich dann über die restliche Temporalrinde, das Cingulum und die Stammganglien aus („pattern II“), befallen in Folge die motorische Rinde, bulbäre somatomotorische Neuronen und das Vorderhorn des Rückenmarks („pattern III“) und zuletzt die visuelle Rinde („pattern IV“).

Eine seltene Form der FTLD ist die FTLD-FET, bei der es zur Ablagerung von Proteinen der FET-Protein-Familie, eine Gruppe von RNA-bindenden Proteinen kommt. Zu dieser gehören „fused in sarcoma“ (FUS), „Ewing’s sarcoma protein“ (EWS) und „TATA-binding associated factor 15“ (TAF15) [67]. Neuropathologisch kommt es zumeist zu neuronalen, seltener glialen, Inklusionen mit unterschiedlichen Verteilungsmustern (Abb. 1m). Es können neuropathologisch die 3 verschiedenen Formen „neuronale Intermediärfilament-Einschlusskörperchenkrankheit“ („neuronal intermediate filament inclusion disease“ [NIFID]), „basophile Einschlusskörperchenkrankheit“ („basophilic inclusion body disease“ [BIBD]) und „atypische FTLD-U“ (aFTLD-U) unterschieden werden.

Bei der NIFID zeigen sich neuronale zytoplasmatische sowie auch gliale zytoplasmatische Einschlüsse. Diese können mittels immunhistochemischer Färbungen gegen FET-Proteine markiert werden. Zudem weist ein Teil der Inklusionen auch eine Immunreaktivität für Intermediärfilamentmarker Internexin auf, was dieser Erkrankung den Namen verlieh [68]. Die Rolle, die diese Intermediärfilamente in der Erkrankung spielen, ist noch unklar. Die Erkrankung zeigt eine frontotemporal betonte Verteilung mit einer üblicherweise deutlichen Affektion des Caudatuskerns.

Auch bei der BIBD kommt es zu einer frontotemporal betonten Pathologie sowie einer Beteiligung des Nucleus caudatus und der Substantia nigra [69]. Selten ist sie Substrat einer juvenilen ALS. Es finden sich hier typische runde bläuliche bzw. basophile neuronale zytoplasmatische Inklusionen. Auch diese können mit FET-Immunhistochemie gefärbt werden [65].

Die aFTLD‑U führt neben einer frontotemporalen Atrophie zu einer schweren Degeneration des Caudatuskerns sowie zu einer Hippocampussklerose und geht mit neuronalen zytoplasmatischen und auch typischen filamentösen (vermiformen) intranukleären Inklusionen frontotemporal, im Hippocampus und im Striatum einher. Es können zudem auch hier gliale zytoplasmatische Inklusionen im Marklager vorkommen [65].

Häufig weisen FTD-Patienten eine positive Familienanamnese hinsichtlich demenzieller Erkrankungen oder Motoneuronerkrankungen auf. Hierbei sind beispielhaft Mutationen in den Genen für Mikrotubuli-assoziiertes Protein Tau (MAPT), die intronische Hexanucleotid-Expansions-Mutation im „Chromosome 9 open reading frame 72“(C9orf72)-Gen, Progranulin (GRN), „Valosin containing protein“ (VCP) und „charged multivesicular body protein 2b“ (CHMP2B) zu nennen ([70, 71]; s. auch Tab. 1).

Die neuropathologischen Veränderungen können aufgrund ihrer Morphologie einen Hinweis auf die zugrunde liegende genetische Veränderung geben. So findet sich bei Progranulin-Mutation häufig eine Vielzahl von intranukleären, katzenaugenartigen TDP-43-positiven Inklusionen. Hexanucleotid-Expansions-Mutation im C9orf72–Gen führen zu charakteristischen kleinen neuronalen sternförmigen zytoplasmatischen p62-positiven Inklusionen, bestehend aus dem Expansionsprodukt in praktisch allen Hirnregionen. Besonders auffallend sind diese jedoch in den Körnerzellen des Gyrus dentatus des Hippocampus und der Kleinhirnrinde. MAPT-Mutationen induzieren eine ausgeprägte Tau-Pathologie in einem Ausmaß, welches das der sporadischen Tau-Proteinopathien übersteigt und teils für sporadische Formen atypische Merkmale aufweist.

Neben den üblicherweise sporadisch vorkommenden Synucleinopathien mit Parkinsonismus sind auch monogenetische Erkrankungen, die klinisch zu einem Parkinson-Syndrom führen, bekannt. Hierbei wurden beispielsweise Mutationen im Synuclein(SNCA)-, Parkin- oder LRRK2-Gen beschrieben [84]. Interessanterweise kommt es hier teilweise zu einer Diskordanz von Phänotyp und Genotyp. So zeigen etwa Mutationen im Parkin- und LRRK2-Gen zwar klinisch das Bild einer Parkinson-Erkrankung, neuropathologisch fällt hier jedoch das Fehlen von Lewy-Körper- bzw. Alpha-Synuclein-Pathologie auf [84]. Bei SNCA-Mutationen konnte zudem auch gezeigt werden, dass es hierbei zusätzlich zur Synuclein-Pathologie besonders häufig auch zu einer Tau-Pathologie kommt. Bei Patienten mit SNCA-Duplikationen und Triplikationen konnten interessanterweise auch Veränderungen ähnlich der MSA mit Synuclein-positiven GCI beschrieben werden [85]. Solche neuropathologischen Charakteristika müssen im Hinblick auf zukünftige zielgerichtete Therapien im Hinterkopf behalten werden.

Neben der Alzheimer-Demenz ist die vaskuläre Demenz eine der häufigsten Demenzursachen [101]. Hierbei können unterschiedliche vaskuläre Läsionen unterschieden werden. Neben der Multiinfarktdemenz mit multiplen kortikalen Infarkten können strategische Infarkte z. B. in Hippocampus oder Thalamus, die sog. Hypoperfusionsdemenz mit Grenzzonenverteilung, die hämorrhagische Demenz, beispielsweise bei CAA sowie Kleingefäßdemenz unterschieden werden. Eine Art solcher Kleingefäßerkrankung ist die subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (Morbus Binswanger), bei welcher vaskuläre Läsionen primär im Bereich der Stammganglien und der weißen Substanz vorliegen.

Eine hereditäre Ursache der vaskulären Demenz stellt CADASIL dar („cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy“), welche durch eine Mutation im Notch3-Gen bedingt ist und bei der es neuropathologisch zu einer Ablagerung von einem granulären osmiophilen Material in der Tunica media der Gefäßwände kommt [102]. Diese Veränderungen können elektronenmikroskopisch erkannt werden, aber auch indirekt färberisch in der PAS-Färbung, bei der die Gefäßwand einen granulären Zerfall aufweist. Eine spezifische immunhistochemische Färbung mit Antikörpern gegen die extrazelluläre Domäne von Notch‑3 kann weiterführend sein. Zudem kommt es zu den typischen neuropathologischen Veränderungen der Kleingefäßerkrankungen mit erweiterten Virchow-Robin-Räumen, Myelinabblassung und perivaskulären Pigmentablagerungen.

Der Normaldruckhydrozephalus („normal pressure hydrocephalus“ [NPH]) ist in seiner typischen Form klinisch gekennzeichnet durch eine Kombination aus Demenz, Gangstörung und Harninkontinenz. Neuropathologisch können neben der Ventrikelerweiterung eine meningeale Fibrose, eine periventrikuläre ödematöse Myelinabblassung und Gliose sowie Ependymdisruptionen gezeigt werden [103]. Es konnte zudem gezeigt werden, dass NPH-Patienten gehäuft Alzheimer-Pathologie aufweisen [104].

Neben akuten und läsionellen traumatischen Veränderungen, welche selbstverständlich je nach Lokalisation eine entsprechende Symptomatik verursachen können, ist die chronisch traumatische Enzephalopathie (CTE) von steigendem Interesse.

Neuropathologisch zeigen sich typischerweise Ablagerungen von pathologischem hyperphosphoryliertem 3R- und 4R-Tau Protein in Nervenzellen (neurofibrilläre Tangles) und in Astrozyten, besonders perivaskulär und in den Tiefen der Sulci [105]. Zudem sind nicht selten TDP-43-immunreaktive neuronale und granuläre Inklusionen in Ammonshorn, Amygdala und anteromedialer Temporalrinde zu finden. Die genauen Mechanismen hinter der CTE sind derzeit noch ungeklärt. Es können entsprechend der topografischen Ausbreitung und der Schwere der Pathologie auch hier 4 Stadien (I–IV) unterschieden werden [106]. In Stadium I finden sich nur einzelne Tau-Ablagerungen in der Nähe von Gefäßen in der Tiefe der Sulci. In Stadium II sind bereits diskrete makroskopische Auffälligkeiten zu finden, und es kommt zu einer Ausbreitung der Pathologie sowie zu einer Abblassung der Substantia nigra. In Stadium III kommt es bereits zu einer deutlichen Atrophie und einer weiteren Ausbreitung der neuronalen und astrozytären Tau-Pathologie in kortikalen Regionen. In Stadium IV kommt es schließlich zu einer ausgeprägten Atrophie und ausgedehnten Tau-Pathologie.

Besonders bei rasch progredienten demenziellen Prozessen bzw. auch bei Vorliegen von systemischen Symptomen oder auch bei einer ausgeprägten Bewusstseinsstörung sollte primär auch an das Vorliegen einer infektiösen oder inflammatorischen Erkrankung gedacht werden. Neben erregerdingten Enzephalitiden, die üblicherweise relativ rasch durch eine Lumbalpunktion ausgeschlossen oder nachgewiesen werden können, sind autoimmunologische Enzephalopathien von zunehmendem Interesse.

Bei Hinweisen auf eine Raumforderung als Grundlage einer demenziellen Entwicklung wird zumeist eine bioptische Untersuchung angestrebt. So kann zumeist relativ rasch eine entsprechende histologische Diagnose gesichert werden und eine passende Therapie eingeleitet werden. Allerdings gibt es neben den bereits in der Bildgebung klar als tumorverdächtig identifizierbaren Geschehen auch vereinzelt Malignome, welche weniger leicht als solche diagnostizierbar sind und entsprechend zu einer erschwerten Diagnose führen. Als Beispiel wären hier etwa intravaskuläre Lymphome zu nennen. Diese können klinisch, neben epileptischen Anfällen und Schlaganfall-ähnlichen Präsentation auch relativ häufig zu demenziellen Zustandsbildern führen [107]. Histologisch findet sich ein typisches Bild mit reichlich blastären, CD20-positiven B‑Zellen, die die Gefäße ausfüllen. Als weitere Beispiele seien die neoplastische Meningeose mit einem Tumorwachstum entlang der Meningen sowie gliomatöse Prozesse genannt. Auch hier kann durch eine entsprechende Biopsie zumeist zuverlässig eine Diagnose gesichert werden.

Zudem sollen auch andere behandelbare Erkrankungen wie toxische, metabolische und endokrinologische Ursachen für ein kognitives Defizit bedacht werden.