Niedermolekulares Heparin zur Antikoagulation während ECMO

Die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) wird in der Therapie von kritisch kranken Patient:innen mit schwerwiegender kardiopulmonaler Dysfunktion als kontinuierliche kardiale und/oder pulmonale Organunterstützung verwendet. Ziel ist die Überbrückung der akuten Krankheitsphase bis zur Genesung („bridge to recovery“), Organtransplantation („bridge to transplantation“) oder anderweitigen permanenten Alternativen („bridge to destination“). Während der ECMO-Therapie ist im Regelfall eine systemische Antikoagulation notwendig, um exzessive Thrombingeneration und Gerinnselbildung aufgrund der nicht biologischen Oberflächen des extrakorporalen Kreislaufs zu verhindern. Die übliche Gratwanderung beim Einsatz von Antikoagulanzien zeigt sich auch in diesem Setting: Sowohl Blutungen als auch Thrombosen sind während der ECMO-Therapie häufige Komplikationen, die zu einer Verschlechterung des Patient:innen-Outcomes beitragen. Eine rezente Analyse des Extracorporeal Life Support Organization (ELSO)-Registers von über 7000 Patient:innen mit venovenösem ECMO-Support ergab, dass 40,2 % der Patient:innen entweder Thrombosen, Blutungsereignisse oder beides erlitten und das Auftreten dieser Ereignisse mit signifikant erhöhter Mortalität und Morbidität vergesellschaftet ist [1]. Diese Analyse unterstreicht die klinisch relevante Herausforderung durch den Einsatz von Antikoagulation, um einerseits die Rate an thromboembolischen Ereignissen zu reduzieren, ohne andererseits das Risiko von Blutungen zu erhöhen.

Das derzeit am meisten genutzte Antikoagulans während ECMO ist unfraktioniertes Heparin (UFH), das sowohl von der International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) als auch der ELSO empfohlen wird [2, 3]. Diese Empfehlungen basieren auf der historisch gewachsenen großen Verbreitung von UFH, der darauf beruhenden Erfahrung sowie der spezifisch für den Einsatz bei ECMO-Therapie geltenden Zulassung, während es bis heute keine randomisierten, kontrollierten Studien im Vergleich zu anderen Antikoagulanzien gibt. Die bisher einzige randomisierte Pilotstudie in diesem Kontext hat den alleinigen Einsatz von UFH mit einer Kombination aus UFH und Prostaglandin verglichen [4]. Aus der vorhandenen Evidenz kann daher nicht abgeleitet werden, dass UFH das bestgeeignete Antikoagulans für die ECMO-Therapie wäre.

Trotz seiner breiten Verwendung müssen die Limitationen und möglichen Komplikationen von UFH in die Entscheidungsfindung miteinbezogen werden. Die stark variierende Pharmakokinetik sowie Pharmakodynamik mit nichtlinearer Dosis-Wirkungskurve bis hin zur sogenannten „Heparinresistenz“ zieht einen durchaus anspruchsvollen kontinuierlichen Bedarf an Gerinnungsdiagnostik zur Wirkungskontrolle nach sich. Unter den möglichen Komplikationen ist insbesondere das Auftreten von Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) hervorzuheben [5, 6].

Vor diesem Hintergrund erwähnen sowohl ISTH als auch ELSO die Möglichkeit der Antikoagulation von Patient:innen mit ECMO mittels direkter Thrombininhibitoren, wie Argatroban und Bivalirudin [2]. Hier sind vor allem die oftmals fehlende klinische Erfahrung und wiederum der kontinuierliche Bedarf an Gerinnungsdiagnostik sowie die fehlende Reversierbarkeit als Herausforderungen anzuführen.

Abseits der ECMO-Therapie hat sich bei kritisch kranken Patient:innen subkutan verabreichtes niedermolekulares Heparin (NMH) bereits seit geraumer Zeit als Mittel der ersten Wahl zur Prophylaxe venöser Thromboembolien durchgesetzt und wird von rezenten Guidelines auch so empfohlen [7]. Entsprechend besteht im intensivmedizinischen Bereich große Erfahrung im Umgang mit NMH. Die Vorteile von NMH gegenüber UFH beinhalten u. a. [5]:

Insgesamt besteht eine geringe Anzahl an absoluten Kontraindikationen gegen die Verwendung von NMH, wie beispielsweise Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder HIT [8]. Aus diesen Gründen hat sich in manchen Zentren subkutan verabreichtes NMH als primäres Antikoagulans während der ECMO-Therapie etabliert. Retrospektive Datenanalysen zeigen für unterschiedliche NMHs (Enoxaparin und Nadroparin) ein zu UFH vergleichbares Sicherheitsprofil und weisen auf eine bessere Effizienz hin [9‐11].

Die Medizinische Universität Wien ist eines der fünf größten Lungentransplantationszentren weltweit mit insgesamt mehr als 2000 Lungentransplantationen seit 1989 [12]. Daher konnten wir in diesem speziellen Patient:innenkollektiv einen retrospektiven, direkten Datenvergleich von NMH und UFH bei sowohl prä- als auch postoperativer ECMO-Therapie durchführen. In dieser Kohorte mit fast 70 % venoarterieller ECMO-Konfiguration hat NMH in Bezug auf Blutungen äquivalent zu UFH abgeschnitten und sich bei der Vermeidung von thromboembolischen Ereignissen als überlegen gezeigt [13]. Im Rahmen der COVID-Pandemie wurde in einer weiteren Patient:innengruppe mit über 95 % venovenöser ECMO-Therapie erneut ein retrospektiver Vergleich durchgeführt. Hierbei zeigte sich sowohl anhand des thromboembolischen als auch des Blutungsendpunkts ein signifikanter Vorteil von NMH gegenüber UFH [14].

Basierend auf diesen beiden retrospektiven Vergleichen, den obengenannten Überlegungen zum Einsatz von direkten Thrombininhibitoren zur Antikoagulation während der ECMO-Therapie und weiterer unterstützender Literatur führt unser Zentrum derzeit eine randomisiert kontrollierte Interventionsstudie durch, die UFH, das NMH Enoxaparin sowie den direkten Thrombininhibitor Argatroban als Antikoagulanzien während der ECMO-Therapie vergleicht (CASUAL ECMO Trial) [15].

Bei fehlenden Kontraindikationen für die Verwendung von Heparinen wird an den Intensivstationen der Klinischen Abteilung für Allgemeine Anästhesie und Intensivmedizin der Medizinischen Universität Wien bei Patient:innen mit ECMO-Therapie bereits seit über 10 Jahren das nachfolgend beschriebene Antikoagulationsschema angewandt:

Im Rahmen der Kanülierung wird initial ein Bolus von 50 bis 100 internationalen Einheiten (IE) UFH per Kilogramm Körpergewicht (kgKG) intravenös verabreicht. Standardmäßig kommen zudem Heparin-beschichtete ECMO-Systeme zum Einsatz. Sofern keine aktive Blutung vorliegt und die Blutungsgefahr keinen Ausschluss für eine systemische Antikoagulation darstellt (z. B. bei manchen postoperativen Patient:innen), wird zum nächstmöglichen Routinezeitpunkt nach Kanülierung (Anmerkung: bereits unmittelbar nach Kanülierung möglich) die weitere Antikoagulation mittels subkutan verabreichtem Enoxaparin in einer Dosierung von 2 × 0,5 mg/kgKG pro Tag gestartet. Ein „Monitoring“, d. h. die Messung von anti-Xa-Werten, bleibt speziellen Situationen oder Forschungszwecken vorbehalten. Bei perioperativen Patient:innen wird die Antikoagulation in enger Absprache mit dem chirurgischen Team vor Operationen pausiert (letzte Gabe üblicherweise 12 h vor OP) und postoperativ wieder gestartet (bei fehlenden Blutungszeichen üblicherweise 6–8 h nach OP). Weiters wird die Antikoagulation bei ausgeprägter Thrombozytopenie (< 50 × 10⁹/l) reduziert oder ausgesetzt. Bei starken Abfällen der Thrombozytenwerte nach Etablierung der ECMO-Therapie sowie der Antikoagulation muss außerdem eine HIT ausgeschlossen werden. Hier wird mit Hilfe des 4T-Scores und anhand der ÖGARI-Empfehlung vorgegangen [16].

Im Falle des Auftretens von klinisch relevanten Blutungen während laufender ECMO-Therapie wird die Antikoagulation pausiert. Neben der raschen Identifikation chirurgischer und/oder interventioneller Möglichkeiten zur Blutstillung wird zusätzlich eine zielgerichtete – üblicherweise durch viskoelastische Testmethoden gesteuerte – prokoagulatorische Gerinnungstherapie nach dem Prinzip „So viel wie nötig, so wenig wie möglich“, im Einklang mit der europäischen Leitlinie zur Therapie von starken Blutungen im perioperativen Kontext durchgeführt [17]. Die Prinzipien des Patient Blood Management kommen auch unter ECMO-Therapie anhand der internen Transfusionsempfehlung für intensivmedizinische Patient:innen, gestützt auf britische [18] und internationale [19] Leitlinien, zur Anwendung.