Protonenpumpeninhibitoren und Osteoporoserisiko

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) werden seit den späten 1980er-Jahren als wirksame Hemmer der gastralen Säuresekretion aus den Belegzellen (Parietalzellen) eingesetzt. Der erste klinisch eingeführte PPI war Omeprazol gefolgt von Analogsubstanzen wie Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol. PPI hemmen die H⁺/K⁺-ATPase an der luminalen Seite der Belegzellen und reduzieren damit den Transport von Protonen (H⁺) in den Magensaft. Indikationen für die Verabreichung von PPI sind magensäureassoziierte Erkrankungen, wie z. B. eine hyperazide Gastritis, Magen- und Duodenalulzera oder eine gastroösophageale Refluxkrankheit.

Beobachtungsstudien ergaben in der Folge einen Anstieg des osteoporotischen Frakturrisikos bei Einnahme von PPI [1‐4]. Im Jahr 2010 veröffentlichte die U.S. Food and Drug Administration die Warnung über ein potenzielles Risiko für osteoporosebezogene Frakturen (Hüfte, Wirbelkörper, Radius) bei einer PPI-Therapie [5, 6]. Das somit schon länger bekannte Risiko von osteoporotischen Frakturen bei längerfristiger PPI-Therapie erfährt zunehmende Aktualität, da rezente Studien belegen, dass der Einsatz von PPI in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat. Daten aus Dänemark zeigen, dass der Verkauf von PPI im Zeitraum von 1999 bis 2016 eine Steigerung um 461 % aufwies. Im Jahr 2016 erhielten 9 % der Männer und 11,4 % der Frauen zumindest eine Verschreibung von PPI, verglichen mit 3 % bzw. 3,4 % 1999 [7]. Ähnliche Daten über eine signifikante Zunahme der PPI-Einnahme gibt es aus den USA: 2002 wurden bei 4 % von ambulanten Visiten PPI verwendet, 2009 lag der Wert bei 9,2 % [8]. In Schweden wurde 2010 festgestellt, dass eine von 9 älteren Personen eine langfristige PPI-Therapie (3 und mehr PPI-Verschreibungen pro Jahr) erhielt [9]. Weltweit hat der Einsatz von PPI in den letzten Jahren zugenommen. Weiterhin wurde festgestellt, dass PPI oft ohne strenge Indikation oder unnötig eingesetzt werden [6, 9]. Im Folgenden soll nun eine aktuelle Übersicht über die Auswirkungen einer PPI-Therapie auf den Knochen gegeben werden.

Seit den ersten Berichten über ein erhöhtes Frakturrisiko bei Einnahme von PPI [1, 2] wurden zahlreiche Studien publiziert, die die Assoziation von Knochenbrüchen mit einer PPI-Therapie bestätigten. Dazu wurden zuletzt ausführliche Übersichten veröffentlicht [6, 10‐13]. In einzelnen Studien konnte allerdings diese generelle Assoziation zwischen PPI-Einnahme und erhöhtem Frakturrisiko nicht nachvollzogen werden [14, 15]. Vor allem die Mechanismen der Einwirkung von PPI auf das Frakturrisiko werden kontrovers diskutiert und sind noch nicht eindeutig geklärt. In den rezenten Übersichtsarbeiten und Metaanalysen wurden Beobachtungsstudien (Fall-Kontroll-Studien und Kohortenstudien) berücksichtigt.

Im Review von Maes et al. [6] wird ein 25–50 % erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen mit der Einnahme von PPI assoziiert. Das Frakturrisiko scheint mit der Dosierung und der Dauer der PPI-Therapie positiv zu korrelieren [6]. Eine Fall-Kontroll-Studie aus Taiwan definierte die Dosierung der PPI-Therapie nach einer WHO-Klassifikation – „defined daily doses“ (DDD). Ein höherer DDD-Wert entspricht einer höheren Exposition gegenüber dem Medikament. Dabei ergab sich bei 29–70 DDDs eines PPI verglichen mit keinem PPI-Gebrauch eine „adjusted odds ratio“ (OR) von 1,67 für das Risiko einer Hüftfraktur, bei >70 DDDs eine „adjusted OR“ von 2,51 [16]. Eine Fall-Kontroll-Studie bei Männern mit einem Alter von 45 Jahren und mehr ergab, dass das Hüftfrakturrisiko bei einer PPI-Therapie anstieg, je länger diese andauerte [17]. In der Canadian Multicenter Osteoporosis Study, einer Kohortenstudie, wurden 9423 Patienten über 10 Jahre beobachtet. Eine PPI-Therapie war dabei mit einem 40 % erhöhten Risiko einer nichttraumatischen Fraktur assoziiert („hazard ratio“ [HR] 1,40) [18]. In einer prospektiven Kohortenstudie wurde bei Frauen mit einer PPI-Therapie von mindestens 2 Jahren ein erhöhtes Hüftfrakturrisiko gefunden („adjusted HR“ 1,36), eine länger andauernde PPI-Therapie war mit einem weiteren Anstieg des Hüftfrakturrisikos verbunden: „adjusted HR“ von 1,42 bei 4 Jahren Therapie und „adjusted HR“ von 1,55 nach 6–8 Jahren Therapie [19]. Eine weitere Metaanalyse von 11 Beobachtungsstudien ergab ein erhöhtes Hüftfrakturrisiko (relatives Risiko [RR] 1,30), ein erhöhtes Wirbelfrakturrisiko (RR 1,56) und ein erhöhtes Risiko für alle Frakturen (RR 1,16) assoziiert mit einer PPI-Therapie. In derselben Metaanalyse zeigten Histamin-2-Rezeptorblocker keine Assoziation mit einem erhöhten Frakturrisiko [20].

Weitere rezente Metaanalysen ergaben folgendes: PPI-User haben ein 26 % erhöhtes Risiko einer Hüftfraktur verglichen mit PPI-Nonusern (17 Studien) [10]. Eine PPI-Therapie ist signifikant mit einem erhöhten Hüftfrakturrisiko assoziiert (24 Studien, relatives Risiko RR 1,20) verglichen mit Patienten ohne PPI-Therapie [11]. Das Risiko für jedwede Fraktur (HR 1,30), für Hüftfrakturen (HR 1,22) und für Wirbelfrakturen (HR 1,49) ist bei PPI-Usern verglichen mit PPI-Nonusern erhöht (32 Studien) [12]. In der DVO-Leitlinie 2017 wird die Langzeiteinnahme von PPI als schwacher bis mäßiger Frakturrisikofaktor bewertet. Dabei wird ein Review von Abramowitz et al. zitiert mit folgenden Frakturwahrscheinlichkeiten unter PPI-Einnahme: für Wirbelfrakturen eine OR von 1,16–1,50, für Hüftfrakturen eine OR von 1,23–1,30 und für jedwede Fraktur eine OR von 1,20–1,56 [21, 22].

Der Großteil der Beobachtungsstudien ergab eine Assoziation von PPI-Therapie und einem erhöhten Frakturrisiko. Dies erlaubt aber keine Aussage über eine Kausalität. Der Mechanismus, wie eine PPI-Therapie das Frakturrisiko erhöht, ist derzeit letztlich nicht geklärt. Diskutiert werden folgende Ursachen: Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD), gestörte Absorption von Kalzium, Magnesium und Vitamin B₁₂, Hypergastrinämie und erhöhtes Sturzrisiko [6, 13].

Eine orale Bisphosphonattherapie kann Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt (z. B. gastroösophagealer Reflux, Gastritis, Dyspepsie) verursachen, sodass säurehemmende Medikamente, meist PPI, zusätzlich verabreicht werden. Einige Studien ergaben nun den Hinweis, dass eine Kombination von Bisphosphonaten mit PPI den fraktursenkenden Effekt der Bisphosphonate reduziert bzw. dass das Frakturrisiko bei dieser Kombination weiter ansteigt. Eine koreanische Fall-Kontroll-Studie ergab eine OR von 1,30 für eine Hüftfraktur bei einer PPI-Therapie ohne Bisphosphonat. Die OR erhöhte sich auf 1,71 bei Patienten, die PPI in Kombination mit einem Bisphosphonat erhielten. Das Frakturrisiko stieg bei höheren kumulativen PPI-Dosen an [35]. Eine dänische Kohortenstudie ergab, dass eine gleichzeitige Therapie mit PPI und Alendronat mit einer dosisabhängigen Abschwächung der Risikoreduktion von Hüftfrakturen durch Alendronat assoziiert war, allerdings nur bei Patienten mit einem Alter von 70 Jahren und darüber. Bei Einnahme von Alendronat in Kombination mit einem H₂-Rezeptorblocker zeigte sich hingegen keine Abschwächung der Hüftfrakturrisikoreduktion [36]. Andererseits konnte in einer japanischen Untersuchung eine größere Zunahme der BMD durch Risedronat festgestellt werden, wenn eine Kombination mit einem PPI erfolgte [37]. Es liegen 2 Metaanalysen zum Thema Kombination von Bisphosphonaten mit PPI vor [38, 39]. Die gepoolte Analyse von Yang et al. ergab ein signifikant höheres Gesamtfrakturrisiko (OR 1,52/p 0,025) bei der Bisphosphonat/PPI-Gruppe vs. der Bisphosphonatgruppe bei beträchtlicher Heterogenität der Studien. Daraus wird gefolgert, dass eine Interaktion assoziiert mit einem erhöhten Frakturrisiko zwischen Bisphosphonat- und PPI-Therapie besteht [39]. Als Ursache dafür werden eine möglicherweise beeinträchtigte Resorption oraler Bisphosphonate durch PPI oder eine direkte Interaktion von PPI und Bisphosphonaten am Osteoklasten diskutiert [40]. Falls PPI bei einer Bisphosphonattherapie indiziert sind, sollten diese so kurz wie möglich verabreicht werden unter Beachtung von möglichen Frakturrisikofaktoren. Als alternative säurehemmende Therapie sind Histamin-2-Rezeptorblocker geeignet, die keine Verminderung der fraktursenkenden Wirkung von Bisphosphonaten gezeigt haben [36, 41]. Andererseits ist bei Osteoporosepatienten, die eine PPI-Therapie benötigen, eine intravenöse Bisphosphonatgabe eine sinnvolle Option.