Die systemische Sklerodermie ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung mit Fibrosierung unterschiedlicher Organsysteme. Eine namensgebende Sclerosis cutis beginnt in der Regel distal und kann nach proximal fortschreiten. Es wird der Fall einer 55-jährigen Patientin demonstriert, die sich zur rheumatologischen Abklärung mit isoliert proximaler und symmetrischer Lipoatrophie sowie Nachweis von Antikörpern gegen Nucleolus Organizer Region 90 (NOR-90) vorstellte. Die Differenzialdiagnose der Lipodystrophie (LD) umfasst neben der Beurteilung der Lokalisation und metabolischer Erkrankungen eine genaue Medikamentenanamnese. Im vorliegenden Fall führte die subkutane Injektion von Piritramid über mindestens 18 Monate zu einer ausgeprägten lokalen LD und imitierte aufgrund der symmetrischen Verteilung eine systemische Erkrankung.
Hinweise
×
QR-Code scannen & Beitrag online lesen
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Die systemische Sklerodermie (SSc) ist eine entzündliche und fibrosierende Erkrankung verschiedener Organsysteme. Eine Raynaud-Symptomatik ist bei etwa 95 % der Patient:innen vorhanden [1]. Zudem können Schwellungen der Hände und Finger, „puffy fingers“, in der Frühphase der Erkrankung auftreten [2].
Die namensgebende kutane Sklerose ist sehr variabel und kann zu Beginn der Erkrankung fehlen bzw. im Verlauf nicht oder in geringer Ausprägung vorhanden sein. Eine Hautmanifestation distal der Knie und Ellenbogen wird als limitierte kutane SSc (lcSSc), ein zusätzlich proximaler Hautbefall als diffuse kutane SSc (dcSSc) klassifiziert. Eine faziale Manifestation kann in beiden Fällen vorliegen [3].
Anzeige
Der Gastrointestinaltrakt und insbesondere der Ösophagus ist in Bezug auf die inneren Organe am häufigsten betroffen. Pulmonale und vaskuläre Beteiligungen, wie ILD und pulmonalarterielle Hypertonie, sind maßgeblich für die hohe Mortalität ursächlich [4]. Serologisch sind antinukleäre Antikörper (ANA) in 95 % der Fälle nachweisbar. Die häufigsten krankheitsspezifischen Befunde sind Antikörper (AK) gegen Zentromer, Topoisomerase (Scl70), RNA-Polymerase III und Fibrillarin. Seltenere Antikörper sind beispielsweise gegen die Nucleolus Organizer Region 90 (NOR-90) gerichtet [5].
Die Diagnose der SSc beruht auf klinischen Befunden und serologisch nachweisbaren Autoantikörpern
Diagnosekriterien der SSc sind nicht etabliert, die EULAR-Klassifikationskriterien aus dem Jahr 2013 ermöglichen eine Klassifikation bei Sklerodaktylie proximal der Metakarpophalangealgelenke [6]. Die Diagnose beruht somit auf klinischen Befunden und serologisch nachweisbaren Autoantikörpern. Im Folgenden wird der Fall einer Patientin präsentiert, die sich zur Abklärung einer SSc mit atypischer Hautbeteiligung vorstellte.
Fallbeschreibung
Eine 55-jährige Patientin stellte sich mit symmetrischer kutaner Atrophie der Oberarme sowie Oberschenkel zur weiteren Diagnostik in unserer rheumatologischen Tagesklinik vor. In den vergangenen 3 Jahren seien die Hautveränderungen der Patientin erstmalig aufgefallen und seither progredient.
Anzeige
Vor einem Jahr erfolgte eine dermatologische Vorstellung, hier wurde eine Hautbiopsie aus dem Oberarm entnommen. Der Befund war nicht eindeutig und es wurde differenzialdiagnostisch eine tiefe Morphea oder ein Lupus profundus im nichtinflammatorischen Spätstadium erwogen.
Serologisch waren zum damaligen Zeitpunkt Rheumafaktor-IgM in geringer Konzentration nachweisbar, antinukleäre Antikörper lagen mit einem Titer von 1:100 und nukleolärem Fluoreszenzmuster vor. Extrahierbare nukleäre Antigene (ENA-Screen) und das EUROLINE-Myositis-Profil („autoimmune inflammatorische Myopathien 16 Ag“, EUROIMMUN AG, Lübeck, Deutschland) mit 16 myositisassoziierten bzw. myositisspezifischen Autoantikörpern waren negativ.
Über die Bestimmung des Systemskleroseblots (EUROIMMUN AG, Lübeck, Deutschland) im externen Labor wurden Anti-NOR-90-Antikörper (+++) nachgewiesen. Der Patientin wurde empfohlen, sich zur Abklärung einer systemischen Sklerodermie rheumatologisch vorzustellen.
Anamnestisch wurden eine Raynaud-Symptomatik und „puffy fingers“ nicht bestätigt. Es bestanden degenerative Gelenkschmerzen der proximalen und distalen Interphalangealgelenke sowie des Daumensattels. Eine Sicca-Symptomatik, Dyspnoe, Reflux, Dysphagie oder andere vegetative Auffälligkeiten wurden ebenso wie eine B‑Symptomatik verneint.
Neben einer arteriellen Hypertonie bestanden keine internistischen oder endokrinologischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder Schilddrüsenerkrankungen. Auffällig waren jedoch mehr als 30 urogenitale Operationen in den letzten Jahrzehnten im Rahmen einer kongenitalen Uretherhypoplasie/-stenose. Zudem erfolgte vor 5 Jahren eine Pankreaskopfresektion und Splenektomie angesichts einer Raumforderung. Histologisch wurde ein Pankreasadenom bestätigt.
Pigmentstörungen lagen nicht vor und die Haut war außerhalb der betroffenen Regionen unauffällig
Klinisch lag eine erhebliche proximale kutane Lipoatrophie mit schmerzhaften Indurationen bis auf die Muskellogen an den Oberarmen und der ventralen Oberschenkelregion vor (Abb. 1). Pigmentstörungen lagen nicht vor und die Haut war außerhalb der betroffenen Regionen unauffällig. Zeichen eine Akromegalie bestanden nicht. Laborchemisch waren Blutbild, Leber‑, Nieren- und Schilddrüsenparameter sowie HBA1c und C‑reaktives Protein (CRP) im Normbereich. Weiterhin konnten Anti-NOR-90-Antikörper nachgewiesen werden. Weitere sklerodermie- oder kollagenoseassoziierte Antikörper, inklusive Antizentromer‑, Anti-Scl70-, Antifibrillarin- und Anti-RNA-Polymerase-III-Ak, waren negativ. Infektionserkrankungen, wie Borreliose, Syphilis und HIV, waren nicht nachweisbar.
Abb. 1
a Oberkörper mit fokaler kutaner Induration in der oberen Hälfte beider Oberarme und deutlich abgrenzbarer, subkutan liegender Muskulatur. b Ventrale Hüft- und Oberschenkelregion mit anterolateraler Lipodystrophie. c Anterolateraler Blick auf den Oberschenkel. Demonstriert wird eine Narbenbildung nach multiplen Subkutaninjektionen
×
Die Kapillarmikroskopie war unauffällig und wies keine Kaliberschwankungen, Blutungen oder Ödeme der Nagelpfalz nach. Im Gelenkultraschall der Hände bestanden geringe Osteoproliferation im Sinne von Bouchard‑, Heberden- und Rhizarthrosen, jedoch kein Anhalt für eine Inflammation.
Anzeige
Die Lungenfunktionstestung erbrachte nach beendetem, langjährigem Nikotinkonsum eine geringe Einschränkung der Diffusionskapazität. Eine High-resolution-Computertomographie (HRCT) der Lunge war ohne Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung oder weiteren Pathologie. Ebenfalls ohne relevante Pathologiebefunde waren transthorakale Echokardiographie und der Ösophagusbreischluck.
Bereits im Vorfeld wurde mittels Ganzkörper-MRT eine symmetrische Lipoatrophie, jedoch kein Hinweis auf eine Myopathie, Fasziitis oder ein Malignom gefunden. Die Abb. 2 demonstriert die MR-tomographische Lipoatrophie an oberer und unterer Extremität.
Abb. 2
Ganzkörpermagnetresonanztomographie mit Transversalschnitt auf Höhe der Schulter (a) und der Oberschenkel (b). Pfeile demonstrieren die kutane Atrophie. Außerhalb der ehemaligen Injektionsstellen besteht ein normales Verteilungsmuster des subkutanen Fettgewebes. Zeichen einer Myositis, Fasziitis oder muskulären Atrophie sind nicht vorhanden
×
Differenzialdiagnostik
Angesichts der distal unauffälligen Haut im Gegensatz zu den betroffenen proximalen Arealen erschien eine SSc unwahrscheinlich. Zudem waren keine typischen klinischen Symptome oder Befunde zu erheben. Es wurde daher eine erworbene LD vermutet. Die Systematik und Differenzialdiagnosen der Lipodystrophie sind in Tab. 1 dargestellt [7].
Tab. 1
Klassifikation der Lipodystrophien und Differenzialdiagnosena
Typ
Klassifikation
Erkrankung
Typisches
Manifestationsalter
Charakteristika
Kongenital
Generalisiert
Berardinelli-Seip-Syndrom Typ 1–4
PPARG-assoziierte KGLD
Säuglingsalter, frühe Kindheit
Akanthosis nigrans
Hepatomegalie
Leptin ↓
Partiell
Familiäre LD Typ 1–6
ATK2-assoziierte LD
CAVI-Syndrom
Ggf. Fettverteilungsstörung mit
Atrophie der Extremitäten und Fettakkumulation am Stamm
Starke Venenzeichung der Extremitäten
Katarakt
Kongenital systemisch
Progeriesyndrome (generalisiert oder partiell)
U. a. Hutchinson-Gilford-Syndrom
Säuglingsalter, frühe Kindheit
Vorzeitige Alterung:
Kleinwuchs
Alopezie
Osteoporose
Kontrakturen
Akroosteolyse
Autoinflammatorische Syndrome
Nakajo-Nishimura-Syndrom
Säuglingsalter, frühe Kindheit
Fieber
Pannikulitis
Neutrophile Dermatose
Kalzifikation der Basalganglien
Anämie
Kontrakturen (JMP-Syndrom)
JMP-Syndrom
CANDLE-Syndrom
Erworben
Generalisiert
Lawrence-Syndrom
Späte Kindheit/Jugend
Insulinresistenter Diabetes mellitus
Hypertriglyzeridämie
Autoimmunerkrankungen
Pannikulitis
Leptin ↓
Ggf. PCOS, Ankanthosis nigricans
Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 1
Variabel
HbA1c ↑, Ketoacidosen, ggf. „Insulin-Purging“
Wasting-Syndrom (HIV, chron. Infektionen)
Variabel
Infektionsnachweis
Anorexia nervosa
Variabel; w>m
Anamnese, Untergewicht
Partiell
Akromegalie
Variabel
Gigantismus (vor Abschluss des Epiphysenwachstums)
Wachstum der Akren (nach Abschluss des Epiphysenwachstums)
DD der Akanthosis nigrans
Barraquer-Simons-Syndrom
Späte Kindheit/Jugend
w > m (4:1)
LD beginnend am Kopf, Progression über OE und Stamm; Fettakkumulation der UE
ANA antinukleäre Antikörper, CANDLE „chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature“, CAVI „partial lipodystrophy, congenital cataracts, and neurodegeneration syndrome“, DD Differenzialdiagnose, dsDNA Doppelstrang-DNA-Antikörper; HAART „highly active antiviral therapy“, HIV humanes Immundefizienzvirus, JMP-Syndrom „joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystrophy“, KGLD kongenitale generalisierte Lipodystrophie, LD Lipodystrophie, MPGN membranoproliferative Glomerulonephritis, OE obere Extremität, PCOS polyzystisches Ovarsyndrom, SLE systemischer Lupus erythematodes, TRAK TSH-Rezeptor-Antikörper, UE untere Extremität
aDie Einteilung erfolgt gemäß der Klassifikation für Lipodystrophien in Anlehnung an [7], Endotext [9] und Online Mendelian Inheritance in Man [10]. Wichtige Differenzialdiagnosen sind kursiv, hierbei sind die HIV/HAART-assoziierten und injektionsbedingten LD am häufigsten im Erwachsenenalter
Angesichts der distal unauffälligen Haut erschien eine SSc unwahrscheinlich
Anzeige
In der Medikamentenanamnese beschrieb die Patientin, dass sie aufgrund chronischer Schmerzen nach den multiplen Operationen langjährig auf verschiedene Opiatanalgetika angewiesen gewesen sei. Hierunter habe sie sich eigenständig Piritramid über mindestens 18 Monate subkutan in die betroffenen Hautregionen appliziert. Die Dauer der Piritramidanwendung konnte retrospektiv anhand von Vorberichten der behandelnden Klinik für Urologie aus der elektronischen Patientenakte nachvollzogen und bestätigt werden. Es folgte eine Überweisung zur physikalischen Therapie mit Physio- und Ergotherapie. Die Patientin wurde bereits schmerztherapeutisch begleitet und adäquat oral analgetisch und mittlerweile opiatfrei eingestellt. Eine Vorstellung in der plastischen Chirurgie wurde angeboten.
Diskussion
Die Anti-NOR-90-AK sind Teil von SSc-Immunoblots wie dem EUROIMMUN-Systemskleroseprofil. Obwohl NOR-90-AK bereits 1987 erstmalig in einem Patienten mit SSc beschrieben wurden, ist ihre diagnostische Wertigkeit jedoch unzureichend bekannt [11]. In der European-Scleroderma-Trials-and-Research(EUSTAR)-Kohorte waren 3,3 % der Patient:innen mit SSc Anti-NOR90-Ak-positiv. Die Autoren berichten in ihrem kohortenübergreifenden Review zusätzlich über eine Gesamtprävalenz von 2,6 % (87/3357) bei SSc [12].
Hierbei war das Vorliegen von Anti-NOR-90-AK mit der lcSSc, niedrigem „modified Rodnan skin score“ (mRSS) sowie einer geringeren Beteiligung des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts assoziiert. Die Antikörper treten jedoch auch außerhalb der SSc auf. Die klinische Bedeutung wird in dieser Konstellation jedoch wenig beschrieben: In einer spanischen Kohorte wurden bei 26 Patient:innen NOR-90-AK nachgewiesen. Hiervon hatten 12 eine rheumatologische Erkrankung und nur 2 eine SSc. Zusätzlich bestand in einem Fall eine Morphea. Bei 6 anderen Patienten lag eine onkologische Diagnose vor [13].
In einer weiteren Kohorte wurde bei 101 NOR-90-positiven Patient:innen mit rheumatologischen Erkrankungen in 21 Fällen eine undifferenzierte Kollagenose (UCTD) sowie in 11 Fällen eine idiopathische Lungenerkrankung mit Autoimmun-Features (IPAF) nachgewiesen [14]. Die Patientin wurde aufgrund ihrer serologischen Befunde, hier Antikörper gegen NOR-90, zur internistisch-rheumatologischen Abklärung vorgestellt. Eine Assoziation zwischen NOR-90-AK und Lipodystrophie wurde bislang nicht beschrieben. Die Bedeutung des Antikörperstatus ist in dem hier vorgestellten Fall somit unbekannt.
Anzeige
Pathophysiologisch liegen der SSc eine Vaskulopathie sowie eine komplexe Fehlregulation des Immunsystems zugrunde. Als Endstrecke resultiert ein bindegewebiger Umbau der betroffenen Organsysteme [15]. An der Haut ist die Fibrose in der Regel distal/akral ausgeprägter vorhanden und kann nach proximal fortschreiten [16]. Im präsentierten Fall war demgegenüber eine isolierte, proximale Hautatrophie als führendes Symptom vorhanden. Die symmetrische Verteilung der Hautatrophie ließ dennoch an einen systemischen Prozess denken.
Lipodystrophien sind eine Gruppe heterogener Erkrankungen des subkutanen Fettgewebes
Lipodystrophien sind eine Gruppe heterogener Erkrankungen des subkutanen Fettgewebes [17]. Die Diagnostik umfasst u. a. die Beurteilung der Fettgewebsverteilung und Abklärung von metabolischen Komorbiditäten [9]. In der ärztlichen Praxis können anhand des Manifestationsmusters generalisierte, partiale und lokale LD differenziert werden. Während sich lokale LD auf kleine Körperflächen beschränken, können partiale LD an größeren Arealen und oft an den Extremitäten auftreten. Zusätzlich werden bei partialen LD oft Fettakkumulationen u. a. am Stamm, Gesicht oder Nacken beobachtet. Generalisierte LD betreffen das subkutane Fettgewebe am ganzen Körper [7]. Hierdurch werden ein geringer Leptinspiegel, Insulinresistenz und Hypertriglyzeridämien begünstigt. Eine Leptinersatztherapie ist verfügbar [9].
Im Erwachsenenalter werden am häufigsten die HIV-Therapie-assoziierte partiale LD sowie lokale LD nach Injektionen beobachtet [17]. Bei Lipodystrophie sollte daher die komplette Medikamentenanamnese erhoben werden. Medikamente, die eine LD auslösen können, sind Insulin, Exenatid sowie Pegvisomant [18‐20].
Ein Fall von piritramidinduzierter LD wurde bislang nicht publiziert. Differenzialdiagnostisch sollten auch endokrinologische Erkrankungen, wie Diabetes mellitus und Akromegalie, ausgeschlossen werden. Neben erworbenen LD sind zahlreiche kongenitale/familiäre Formen bekannt, die in Tab. 1 systematisch aufgeführt werden.
Das Barraquer-Simons-Syndrom (BSS) ist eine erworbene, partielle LD mit Assoziation zu Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes und der Dermatomyositis [21]. Das BSS wurde bei der Patientin diskutiert, die hierfür typische zephalokaudale, thorakale oder abdominelle Fettverteilungsstörung lag jedoch nicht vor. Auch eine charakteristische Komplement-C3-Erniedrigung oder Hinweise für eine Nierenfunktionsstörung lagen nicht vor [21].
In der pädiatrischen Rheumatologie können LD als Symptome eines seltenen proteasomassoziierten autoinflammatorischen Syndroms (PRAAS) mit variabler Mutation im PSMB8-Gen beobachtet werden. Folgende 3 Interferonopathien sind hierbei bekannt: Das CANDLE-Syndrom („chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature“) zeichnet sich durch eine generalisierter oder partiale LD aus, wohingegen beim Nakajo-Nishimura-Syndrom eine lipomuskuläre Dystrophie des Oberkörpers auftritt. Beim JMP-Syndrom („joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystrophy“) kommt es neben der pannikulitisassoziierte LD ebenfalls zur Muskelatrophie [22].
Die schwere kutane Atrophie wurde in diesem Fall durch subkutane Piritramidinjektionen verursacht
Die schwere kutane Atrophie des vorliegenden Falls wurde durch subkutane Piritramidinjektionen verursacht und imitierte durch die symmetrische Verteilung an allen Extremitäten eine partiale LD. In interdisziplinärer Diskussion sowie nach Literaturrecherche wurde bislang kein weiterer Fall mit einer solchen ausgeprägten lokalen LD beschrieben. Erschwert wurde die Diagnostik auch dadurch, dass der Patientin die Kausalität zwischen Subkutaninjektionen und der LD nicht ersichtlich war. Bei einer LD sollte daher eine gezielte und ausführliche Anamnese erfolgen, um nichterforderliche diagnostische Verfahren vermeiden zu können.
Schlussfolgerung
Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen NOR-90 ist gegenwärtig außerhalb von entzündlich-rheumatologischen Erkrankungen nicht ausreichend bekannt. Serologische Antikörperscreeningtests sollten daher nur bei konkretem Krankheitsverdacht durchgeführt werden. Die LD des Erwachsenenalters können auf eine medikamentöse Ätiologie hinweisen. Eine ausführliche Anamnese ist somit unerlässlich und kann Überdiagnostik vermeiden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
J.-G. Rademacher gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Eine Einverständniserklärung der Patientin liegt vor. Für die Erstellung des Manuskripts kam keine künstliche Intelligenz zum Einsatz.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.