PSA-Test und moderne Biomarker zur Detektion von Prostatakrebs

Im Jahr 1970 wurden erstmalig spezifische Antigene identifiziert, die charakteristisch für die Prostata waren. Diese wurden sowohl in gesundem als auch in neoplastischem Prostatagewebe gefunden [2]. In den Folgejahren erfolgte die erstmalige Benennung des spezifischen Antigens als PSA. Diese Entdeckung stellte einen wesentlichen Durchbruch in der Erkennung und Charakterisierung von Biomarkern für die Prostataerkrankungen dar. Das PSA gehört zur Gruppe der Gewebekallikreine, die eine Familie von peptidspaltenden Enzymen darstellen [3]. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird es hauptsächlich in die Samenflüssigkeit abgegeben. Während der Ejakulation spielt es eine entscheidende Rolle, indem es eine proteolytische Kaskade zur Ermöglichung der Freisetzung beweglicher Spermien auslöst [4]. PSA wird nahezu ausschließlich in der Prostata exprimiert, was den entscheidenden Vorteil als Tumormarker darstellt [5]. Liegt Prostatakrebs vor, lassen sich erhöhte Werte im Blut detektieren. Eine Herausforderung ist jedoch, dass auch bei anderen Zuständen wie Prostatainfektionen (z. B. Prostatitis), einer Prostatavergrösserung oder nach Manipulationen an der Prostata der Wert ebenfalls erhöht sein kann [6]. Erhöhte Werte sind zwar sensitive Indikatoren für Prostatakrebs, jedoch weisen sie eine geringe Spezifität auf. Daher ist die Interpretation des PSA-Werts im Kontext anderer diagnostischer Tests und klinischer Beurteilungen entscheidend [7].

Bei der Anwendung des PSA-Tests ist eine sorgfältige Abwägung geboten, um die Überdiagnostik und die Identifikation klinisch insignifikanter Prostatakarzinome (definiert als ISUP-Gleason-Gruppe [GG] 1) zu minimieren. Medizinische Fachgesellschaften raten dazu, dass Männer vor der Durchführung eines Tests eine umfassende Beratung über mögliche Folgen des Testergebnisses erhalten sollten. Eine sorgfältige Erhebung der Krankengeschichte ist dabei essenziell und sollte neben eventuellen Begleiterkrankungen auch die familiäre Vorgeschichte sowie den aktuellen Gesundheitszustand berücksichtigen. Der Grund dafür liegt darin, dass das empfohlene Anfangsalter für die Vorsorgeuntersuchung mittels PSA-Test bei 50 Jahren liegt, welches bei Vorliegen einer positiven familiären Vorgeschichte auf 45 Jahre herabgesetzt werden kann. Zudem wird eine Vorsorgeuntersuchung nur dann empfohlen, wenn von einer Lebenserwartung von mindestens 10 weiteren Jahren ausgegangen wird.

Ein einheitlicher Grenzwert als Trigger für weitere Abklärungen existiert nicht. In den unterschiedlichen Screeningstudien wurden Werte zwischen 2,5 und 4,0 ng/ml gewählt. In der Ära des MRT scheint ein Grenzwert von 3,0 ng/ml ein guter Kompromiss zwischen Sensitivität und Spezifität zu sein. Während man mit niedrigeren Grenzwerten mehr Karzinome detektieren würde, bei deutlich mehr Biopsien ohne Karzinomnachweis, führen höhere Grenzwerte zu weniger Interventionen bei niedrigerer Detektionsrate für signifikante Karzinome (definiert als ISUP-GG > 2, [8]). Bei einem erhöhten Wert kann eine zweite Blutentnahme zu einem späteren Zeitpunkt zur Bestätigung sinnvoll sein. In der deutschen Screeningstudie PROBASE zeigten sich basierend auf der initialen PSA-Wert-Messung 344 Männer mit einem PSA-Wert ≥ 3 ng/ml. In der PSA-Wert-Nachkontrolle hatten nur noch 179 (52 %) einen PSA-Wert von ≥ 3 ng/ml [9].

Aufgrund der schlechten Spezifität wurden über die letzten Jahre unterschiedliche Hilfsparameter bei der Interpretation des PSA-Werts postuliert und klinisch validiert. Hierzu gehören die PSA-Dynamik, der Anteil des freien PSA, und die PSA-Dichte.

Eine Veränderung des PSA-Werts um mehr als 0,75 ng/ml oder eine Steigerung um mehr als 25 % vom Basiswert wird als signifikanter Anstieg betrachtet (auch bekannt als „PSA velocity“). Obwohl ein direkter Zusammenhang zwischen ansteigenden PSA-Werten und dem Vorkommen eines Prostatakarzinoms besteht, herrscht kein Konsens über den optimalen Schwellenwert, bei welchem weitere Massnahmen eingeleitet werden sollten.

Das im Serum immunologisch messbare PSA liegt in einer nicht gebundenen Form vor, bekannt als freies PSA (fPSA), und in einer gebundenen Form (cPSA). Der Gesamt-PSA-Wert (totales PSA, tPSA) setzt sich aus fPSA und cPSA zusammen und entspricht dem routinemässig gemessenen Wert. Typischerweise sind 70–90 % des Serum-PSA cPSA, der Rest ist fPSA. fPSA und cPSA haben im Blut unterschiedliche Halbwertszeiten und Eliminationskinetiken. Das Verhältnis von fPSA zu tPSA im Serum (auch bezeichnet als %fPSA oder „free/total PSA ratio“) hilft, Prostatakrebs von benigner Prostatahyperplasie (BPH) zu unterscheiden, besonders bei tPSA-Konzentrationen im Bereich von 4–10 μg/l. Ein Prozentsatz an fPSA > 25 % im Serum korreliert mit einem geringen PCa-Risiko, während fPSA-Werte unter 10 % stärker mit Krebs assoziiert sind [10].

Die „PSA density“ oder auch PSA-Dichte lässt sich durch das Dividieren des PSA-Werts durch das Prostatavolumen des Patienten ausrechnen. Das Prostatavolumen liegt bei den meisten Patienten in der Praxis vor, gemessen anhand von MRT oder TRUS. Umso höher der Wert liegt, umso wahrscheinlicher ist das Vorliegen eines signifikanten Prostatakarzinoms. Es wurden unterschiedliche Grenzwerte für unterschiedliche Situationen postuliert, wobei hier analog dem PSA-Grenzwert je nach Risikobereitschaft die Spezifität auf Kosten der Sensitivität erhöht werden kann. Im Zeitalter des MRT stellt die „PSA density“ bei Männern mit negativem MRT oder nicht eindeutigen Befunden (PIRADS 3) eine Unterstützung zur Entscheidungsfindung vor einer Biopsie dar. Untersuchte und empfohlene Grenzwerte liegen zwischen 0,1 (konservativ) und 0,15 (gutes Kosten-Nutzen-Verhältnis, [11]).

In der Schweiz gibt es organisierte Früherkennungsprogramme für Brust- und Darmkrebs. Für den häufigsten Krebs beim Mann wurde bislang keine vergleichbare Initiative in Erwägung gezogen. Im europäischen Ausland wurde das Thema der Prostatakrebsfrüherkennung in den letzten Jahren sehr intensiv geführt. Im Dezember 2022 aktualisierte der Rat der Europäischen Union seine Empfehlungen zur Krebsvorsorge und forderte die Mitgliedsstaaten auf, die Durchführbarkeit und Wirksamkeit von organisierten Screeningprogrammen für Prostatakrebs zu prüfen. Die Generalversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Urologie stimmte im Herbst 2023 für eine vergleichbare Empfehlung. Basierend auf neuen epidemiologischen Daten aus Nordamerika haben sich dort die Meinungen hinsichtlich Prostatakrebsfrüherkennung zum Positiven geändert, nachdem die PSA-Testung im letzten Jahrzehnt deutlich zurückging. Die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) hatte sich aufgrund begrenzter Evidenz bezüglich der Vorteile im Jahr 2008 gegen eine PSA-Testung von Männern über 75 Jahren und dann 2012 gegen eine Testung für alle Altersgruppen ausgesprochen. Diese Meldungen führte damals auch bei Schweizer Männern und Hausärzten zu einer Abnahme der Untersuchungen. Mittlerweile zeigten mehrere epidemiologische Studien einen relevanten Anstieg der Fälle von lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Prostatakrebs in den USA, was auf die reduzierte Früherkennung zurückgeführt wird [12]. Daraufhin, und unter Berücksichtigung neuerer Studienergebnisse, revidierte die USPSTF ihre Empfehlungen.

Den Kern der Kontroverse um die Prostatakrebsfrüherkennung bilden die niedrige Spezifität des PSA-Werts und die potenzielle Übertherapie klinisch nicht signifikanter Karzinome. In der Tat zeigten die klassischen Algorithmen (keine Bildgebung, transrektale Zufallsbiopsien) ein schlechtes Kosten-Nutzen-Verhältnis. Viele gesunde Männer erhielten eine unnötige und gefährliche Prostatabiopsie, während einige mit gefährlichen Tumoren verpasst wurden. Mittlerweile konnten sich jedoch in der Schweiz neue diagnostische Verfahren und Algorithmen etablieren, welche zu einem deutlich besseren Kosten-Nutzen-Verhältnis bei der Früherkennung führten. Sie umfassen im ersten Schritt neue Biomarker und Nomogramme für die Verbesserung der Sensitivität und Spezifität bei der initialen Triage. Im zweiten Schritt beinhalten sie die multiparametrische Magnetresonanztomografie (mpMRT) und Fusionssysteme für gezielte Gewebeentnahmen aus den detektierten Läsionen zur Reduktion benigner Biopsien, Überdetektion klinisch nicht relevanter Karzinome, aber auch Vermeiden falsch-negativer Befunde. Nicht zuletzt konnte an vielen Zentren der Wechsel von einem transrektalen Zugangsweg zu einem transperinealen die Häufigkeit infektiologischer Komplikationen drastisch senken.

Bei PSA-Werten unter 1,5 ng/ml ist das Risiko für das Vorliegen eines klinisch relevanten Prostatakarzinoms vernachlässigbar klein. Aufgrund der breiten Verfügbarkeit und der geringen Kosten eignet sich somit der PSA-Test uneingeschränkt als erste Triage vor Evaluation allfälliger zusätzlicher Biomarker und vor einer Bildgebung mittels MRT. In der relevanten Altersgruppe der Männer zwischen 50 und 55 Jahren finden sich PSA-Werte über 1,5 ng/ml bei weniger als 25 % der Männer. Bei den restlichen 3/4 ist analog der PSA-Pyramide ein Screeningintervall von 4–6 Jahren vollkommen ausreichend [13]. Dies schont Ressourcen und vermeidet unnötige Stresssituationen bei den Untersuchten. Ist der PSA-Wert über dem genannten Grenzwert, kann ein zusätzlicher Biomarker Aufschluss über die Notwendigkeit einer Bildgebung geben. In angloamerikanischen Ländern sind der „prostate health index“ (PHI) und 4Kscore® etabliert, während in Europa, insbesondere in Skandinavien, der Stockholm3-Test eingesetzt wird. Zu unterscheiden gilt es bei den Tests, in welchem Setting sie kalibriert und untersucht wurden. Während die meisten aufgeführten Tests bei Männern, welche bereits für eine Biopsie geplant waren, eingesetzt wurden (Hochrisikogruppen), geschah dies beim Stockholm3-Test in klassischen Screeningkohorten, was der Alltagsrealität bei der Vorsorge entspricht. In Tab. 1 werden die prominentesten Biomarker zur Erkennung von PCa zusammengefasst.

Im Jahr 2012 genehmigte die FDA den „prostate health index“ (PHI, Beckman Coulter Inc., Brea, CA, USA), welcher 3 Biomarker (tPSA, fPSA und [−2]proPSA) umfasst und für jeden Patienten mittels der Formel ([−2]proPSA/fPSA) × √PSA berechnet wird. PHI ist ein Bluttest, der darauf abzielt, bei Männern über 50 Jahren mit normaler DRU und PSA-Werten zwischen 4 und 10 ng/ml zwischen Prostatakrebs und gutartigen Prostataveränderungen zu unterscheiden. Der Test trägt dazu bei, unnötige Biopsien zu reduzieren. In einer multizentrischen Studie von Catalona et al., die 892 Männer mit normalen DRU-Befunden, PSA-Werten zwischen 4 und 10 ng/ml und keinem vordiagnostiziertem Prostatakarzinom einschloss, wurde PHI erstmalig validiert. Die Studie zeigte, dass der PHI-Test im Vergleich zum PSA-Wert insgesamt Karzinome (unabhängig ob klinisch relevant oder nicht) besser vorhersagen kann. Bei einer festgelegten Sensitivität von 95 % erreichte der Test eine Spezifität von 16 % im Vergleich zu 8 % des PSA-Werts bei einem PHI-Grenzwert von 24,1 [14]. In dieser Studie fand kein klinischer Vergleich zu potenziell eingesparten Biopsien statt. Die detaillierte Untersuchung der Spezifizität, also der Fähigkeit eines Tests, unnötige Biopsien bei gesunden Patienten zu vermeiden, wurde in 2 unabhängig voneinander durchgeführten prospektiven Kohorten aus 561 (primäre Kohorte) und 395 (Validierungskohorte) Patienten durchgeführt. In der primären Kohorte lag der durchschnittliche PSA-Wert bei 12,2 ng/ml und die Rate an auffälligen DRU bei 23 %. Bei Anwendung eines Grenzwerts von 24 für den Test hätte man in der primären Kohorte 136 (24 %) der Biopsien vermeiden können, während gleichzeitig die Überdiagnose von klinisch insignifikantem Prostatakrebs bei 20 (17 %) Patienten reduziert worden wäre. Bei der Anwendung des PHI-Grenzwerts von 24 wären 5 (4 %) Männer falsch-negativ diagnostiziert worden [15]. Diese Ergebnisse wurden in einer weiteren Gruppe von 395 Männern validiert, die einen durchschnittlichen PSA-Wert von 5,9 ng/ml aufwiesen und bei denen 11 % auffällige DRU-Befunde zeigten. In dieser Kohorte wären 69 (17 %) Biopsien vermieden worden, dabei 20 (24 %) der Überdiagnosen von klinisch insignifikantem Prostatakrebs, wobei 10 (8 %) Patienten falsch-negativ gewesen wären. Die doppelt so hohe Falsch-negativ-Rate bei signifikanten Karzinomen ist ein häufiges zu beobachtendes Phänomen, wenn Grenzwerte aus der primären Kohorte (extern) validiert werden. Eine spätere Implementierung vom mpMRT führte lediglich zu einer Verbesserung des negativ prädiktiven Werts, aber zu keiner weiteren signifikanten Verbesserung des Modells [16]. In einer prospektiven Studie von Tosoian et al. wurde die PHI-Dichte untersucht, vergleichbar mit der Untersuchung der PSA-Dichte. Die Studie umfasste 118 Männer, die aufgrund eines PSA-Werts von 2 ng/ml oder höher und zusätzlich unauffälligem Befund bei der digital-rektalen Untersuchung einer Biopsie unterzogen wurden. Das Volumen der Prostata wurde durch transrektalen Ultraschall ermittelt. Vorab wurden die Dichten von PSA und PHI bestimmt. Die mediane PHI-Dichte bei Männern mit signifikantem Prostatakrebs lag bei 1,2, während sie bei Männern mit nichtsignifikantem Prostatakrebs bei 0,53 lag. Bei einem Grenzwert von 0,43 hätte man 1 (2 %) von 47 klinisch signifikanten Prostatakarzinomen verpasst. Von den 71 Patienten mit klinisch unrelevantem Prostatakarzinom oder negativen Biopsieresultaten hätte man 27 (38 %) einsparen können [17]. Über den optimalen Grenzwert bei der PHI-Dichte herrscht zum aktuellen Zeitpunkt aus unserer Sicht Unklarheit, gelegentlich zeigen sich sogar innerhalb der einzelnen Studien Abweichungen. Zusammenfassend ist dies aber ein weiteres Werkzeug, welches besser als PSA und PSA-Dichte abschneidet. Schliesslich gilt es jedoch zu beachten, dass der PHI-Test in der Schweiz aktuell nicht durchgeführt wird und bei einem PSA-Trigger von 4,0 ng/ml das Verpassen einiger Karzinome im tieferen Bereich in Kauf genommen werden muss.

Der 4Kscore®, entwickelt von OPKO Health (Elmwood Park, NJ, USA), bewertet das Risiko für klinisch relevanten Prostatakrebs anhand einer Skala von 0–100 %. Der Test kombiniert Werte von 4 kallikreinbezogenen Proteinen (tPSA, fPSA, intaktes PSA und humanes Kallikrein 2) mit dem Alter des Patienten, dem Ergebnis der DRU und früheren Biopsieergebnissen. In der dazu ersten publizierten Studie von Vickers et al. wurden 2914 Männer mit Verdacht auf ein Prostatakarzinom (basierend auf einem PSA-Wert ≥ 3 ng/ml analog ERSPC-Protokoll) gescreent. Das Modell, das Alter, DRU und den 4Kscore® umfasst, übertraf in der Unterscheidung zwischen klinisch signifikantem und nichtsignifikantem Prostatakrebs die Modelle, die nicht auf dem 4Kscore® basierten. Die Autoren konkludieren, dass ein Grenzwert von ≥ 20 % von 1000 Biopsien 513 (51 %) einsparen könnte. Allerdings wären dadurch 12 (12 %) von 100 klinisch relevanten Prostatakarzinomen übersehen worden [18]. In einer weiteren multizentrischen Studie mit 1012 Männern konnte eine hohe diagnostische Genauigkeit (AUC 0,82) für den Nachweis von klinisch signifikantem Prostatakrebs beobachtet werden. Die Kohorte enthielt Patienten, welche ein erhöhtes PSA aufwiesen und/oder einen abnormalen DRU-Befund hatten. Hätte man den Grenzwert von ≥ 6 % genommen, wären 307 (30 %) Biopsien eingespart worden. Verpasste Diagnosestellungen wären nur bei 13 (6 %) Patienten vorgekommen [19]. In einer Folgestudie von Bhattu et al. wurde die Kohorte aus der vorherigen Studie mit einer Kohorte mit ähnlichen Eigenschaften (PSA-Wert und abnormale DRU) zusammengeführt, um die Performance des Grenzwerts von 7,5 % zu testen. Insgesamt hätte man bei 1378 Biopsien 444 (32 %) vermeiden können. In der Gesamtkohorte hatten 693 (50 %) Patienten kein Karzinom, und 323 (23 %) Patienten ein klinisch nichtsignifikantes Karzinom. Bei einem Grenzwert von ≥ 7,5 % hätten 85 (26 %) Biopsien mit insignifikantem Karzinom eingespart werden können. Gesamthaft wurden 362 klinisch signifikante Prostatakarzinome detektiert. Verpasst worden wären 21 (6 %). Schlüsselt man die verpassten signifikanten Karzinome auf, kommt man auf 15 (4 %) Patienten mit einem ISUP-GG von 2 und 6 (2 %) mit einem ISUP-GG von 3 [20]. Zudem soll der 4Kscore® in der Nachbiopsiesituation hilfreich sein, um das Risiko für ungünstige Pathologie und biochemisches Rezidiv bei niedrig- und mittelgradigem Krebs besser abzuschätzen [21, 22].

Auch bei diesem Test besteht das Problem der unterschiedlichen postulierten Grenzwerte; neue Daten werden von der finnischen Screeningstudie erwartet, bei dem der 4Kscore® vor einem MRT angewendet wird. Der Test ist aktuell in der Schweiz nicht erhältlich.

In einer prospektiven Studie aus Schweden wurde anhand von 531 biopsienaiven Männern mit einem PSA-Wert zwischen 3 und 15 ng/ml die Performance beider Tests verglichen. Beide Tests waren in dieser Studie dem PSA überlegen. Bei einem Grenzwert von 10 % für den 4Kscore® und 39 für den PHI-Test wären in einer Extrapolation auf 1000 Patienten 296 (30 %) Biopsien eingespart worden. Beim 4Kscore würden 28 (10 %) der klinisch signifikanten Prostatakarzinome verpasst werden, und beim PHI wären es 26 (10 %). Beide Tests erwiesen sich in dieser Studie im Vergleich zum PSA-Wert als effektive Mittel, um unnötige Biopsien zu reduzieren [23]. Es fiel auf, dass der AUC-Wert des 4Kscores mit 0,71 im Vergleich zu früheren Studien, die einen Wert von 0,82 aufwiesen, schlechter ausfiel. Dies kann einerseits durch die Zeitverzögerung zwischen Blutentnahme und Biopsie erklärt werden und andererseits dadurch, dass die im 4Kscore-Statistikalgorithmus verwendeten Werte für das gesamte und freie PSA nicht mit den im Referenzlabor für den 4Kscore® gemessenen Werten übereinstimmten [24].

Der Stockholm3-Test (A3P Biomedical AB, Stockholm, Schweden) entwickelt am Karolinska Institutet in Stockholm (A3P Biomedical, Schweden), zielt darauf ab, unnötige Prostatabiopsien bei benigner Histologie oder klinisch indolentem Prostatakrebs zu reduzieren, ohne dabei an Effektivität im Vergleich zum PSA-Test für die Detektion von klinisch signifikantem Prostatakrebs zu verlieren. Der Stockholm3-Test wird in Prozent angegeben und reicht von 0–100. Dieses Modell, bestehend aus 2 Blutröhrchen, kombiniert Plasmaproteinbiomarker (tPSA, fPSA, intaktes PSA, humanes Kallikrein 2, β‑Mikroseminoprotein [MSMB], „macrophage inhibitory cytokine 1“) und genetische Marker (232 genetische „single nucleotid polymorphism“). Dies sind Variationen in der DNA-Sequenz, die an bestimmten Positionen innerhalb eines Genoms auftreten. SNP sind die häufigste Art von genetischen Variationen bei Menschen und zeigen Assoziationen mit dem Auftreten bestimmter Krebserkrankungen. Schliesslich fliessen noch die 4 klinischen Variablen Alter, Familienanamnese, Einnahme eines 5‑Alpha-Reduktase-Hemmers und frühere Biopsien in das Model ein. Der Vorteil des Stockholm3-Tests ist, dass er mit nur sehr wenigen klinischen Parametern, welche ohne fachärztliches Zutun erhebbar sind, eine sehr präzise Angabe zum Risiko für das Vorliegen eines relevanten Prostatakrebses machen kann, weshalb er sich gut für das Screening eignet. Der Test wurde in 2 grossen populationsbasierten Screeningstudien mit jeweils 58.818 und 12.750 Teilnehmern in Schweden durchgeführt und mit dem PSA-Wert verglichen. Bemerkenswerterweise wurde eine relevante Anzahl signifikanter Karzinome im PSA-Bereich 1,5–3,0 μg/l gefunden. Je nach ausgewähltem Grenzwert (11 % oder 15 %) kann mittels Einsatzes des Stockholm3-Tests bei Männern mit einem PSA-Wert von > 1,5 μg/l die Detektion der klinisch signifikanten Karzinome um 18 % erhöht [25, 26] oder die Anzahl der MRT um 36 % gesenkt werden. Aufgrund der populationsspezifischen genetischen Komponente wurde die Anwendbarkeit des Stockholm3-Tests in einer prospektiven, multizentrischen Studie in der Schweiz und Deutschland validiert und zeigte eine gute Performance auch bei mitteleuropäischen Männern [27]. Die Wahl des Grenzwertes von 11 % und 15 % aus der ersten Stockholm3-Studie zeigte auch in Folgestudien vergleichbare Ergebnisse [28], was auf eine gute Kalibrierung des Models hinweist. Die sehr hohe Anzahl der Teilnehmer und das Screeningsetting (nicht Biopsiesetting) tragen hier zur Reproduzierbarkeit des Models bei.

Proclarix® (Proteomedix, Schlieren, Schweiz) ist ein neuer Bluttest zur Verbesserung der Biopsieentscheidung bei Prostatakrebs. Der Test integriert die Biomarker Thrombospondin‑1 (THBS1), Cathepsin D (CTSD), tPSA, fPSA und das Alter des Patienten, um einen Risikoscore zu ermitteln. Bei Verfügbarkeit des Prostatavolumens kann zusätzlich die Proclarix-Dichte berechnet werden. Die Biomarker THBS1 und CTSD wurden durch Untersuchungen des PI3K/PTEN-Signalwegs als entscheidend für die Erkennung von csPCa identifiziert [29]. Proclarix® setzt einen Grenzwert von > 10 % fest, um klinisch relevanten Prostatakrebs effektiv auszuschließen, wobei hohe Sensitivität und negativer Vorhersagewert erzielt werden. In der 2022 veröffentlichten PROPOSe-Studie wurde der Test an 362 Männern, welche zur Prostatabiopsie geplant waren, mit einem PSA-Wert zwischen 2 und 10 ng/ml, normaler DRU und einem Prostatavolumen ≥ 35 ml getestet. Die Sensitivität des Proclarix-Risikoscores für die Detektion von klinisch relevantem Prostatakrebs lag bei 91 %, wobei eine höhere Spezifität als sowohl mit %fPSA als auch ausgewählten Risikokalkulatoren festgestellt wurde. Verpasst worden wären 6 (9 %) der klinisch signifikanten Prostatakarzinome. Anhand einer Subgruppe, bestehend aus 121 Männern, wo zusätzlich zum TRUS noch ein MRT der Prostata durchgeführt wurde und wovon 108 (89 %) eine Fusionsbiopsie erhielten, berechnete man einen Grenzwert für die Proclarix-Dichte. Bei einem Grenzwert von 0,21 %/ml – berechnet analog zur PSA-Dichte – hätten 27 (25 %) Biopsien vermieden werden können. In der Subgruppenanalyse der Männer mit mpMRT und Anwendung der Proclarix-Dichte hätte man 1 (3 %) ISUP-GG-2-Prostatakarzinom verpasst [29]. In einer prospektiven Vergleichsstudie zwischen Proclarix®, PSA-Dichte und MRT-ERSPC (Risikokalkulator) wurde die Detektionsrate unter Berücksichtigung der im MRT festgestellten PI-RADS-Läsionen analysiert. Einschlusskriterien waren ein PSA-Wert ≥ 3 ng/ml und/oder suspekte DRU und ein mpMRT der Prostata. Gesamthaft wurden 567 Patienten in die Analyse eingeschlossen. Im Vergleich (ohne Berücksichtigung des MRT) konnte der Proclarix-Grenzwert von ≥ 10 % 95 (17 %) aller Biopsien einsparen, dabei wären 6 (2,6 %) der klinisch signifikanten Prostatakarzinom verpasst worden. Im Vergleich zur PSA-Dichte und dem Risikokalkulator schneidet Proclarix® jedoch schlechter ab. Allerdings zeigte Proclarix® eine überlegene Diskriminierung von klinisch signifikantem Prostatakrebs bei Patienten mit einer PI-RADS-Läsion von ≤ 3. In den PI-RADS-Kategorien > 3 zeigt sich keine verbesserte Performance [30]. Die Ergebnisse im Bereich PI-RADS ≤ 3 sind für die Klinik interessant, bedürfen jedoch einer Validierung mit einer höheren Anzahl an Männern im erwähnten Bereich. Weiterhin kann in einem solchen Fall evaluiert werden, ob die Durchführung von Proclarix® vor oder eher nach dem MRT seine Effizienz steigern würde. Der Proclarix-Test ist in der Schweiz erhältlich.

Der ExoDX™-Prostatatest (Exosome Diagnostics, Waltham, USA) ist ein urinbasierter Biomarkertest, der einen Risikoscore (Bereich 1–100) liefert. Dieser Wert prognostiziert das Vorhandensein von klinisch relevantem Prostatakarzinom bei Männern (50 Jahre oder älter, PSA 2–10 ng/ml), die für eine Erstbiopsie vorgesehen sind [31]. Der Test basiert auf dem EPI-Score, der aus den mRNA-Werten von ERG und PCA3 in Urinexosomen abgeleitet wird. Diese Exosomen, winzige Bläschen mit Zellmaterial, die im Urin nachweisbar sind, bieten eine nichtinvasive Methode zur Krebsdiagnostik. Ein EPI-Score über 15,6 signalisiert ein erhöhtes Risiko für klinisch relevanten Prostatakrebs. Der Test wird zusammen mit PSA-Werten, mpMRT-Ergebnissen und weiteren Faktoren genutzt, um über eine Biopsie zu entscheiden und somit unnötige Eingriffe zu verringern. Ein Vorteil dieses Tests gegenüber anderen urinbasierten Tests wie z. B. dem MyProstateScore 2.0 oder SelectMDx ist, dass keine digitale rektale Untersuchung vor der Urinsammlung notwendig ist [32]. Wählte man als Grenzwert 15,6, zeigte der Test eine Sensitivität von 91,89 % und eine Spezifität von 33,96 % mit einer AUC von 0,71 zur Detektion von klinisch relevantem Prostatakrebs. In der Validierungskohorte, bestehend aus 519 biopsierten Männern, hätten 138 (27 %) Biopsien eingespart werden können. Von den klinisch relevanten Prostatakarzinomen wären 12 (8 %) verpasst worden [31]. Der Test ist in der Schweiz aktuell nicht erhältlich.

Der SelectMDx-Test (MDxHealth®, Irvine, USA) ist ähnlich wie der ExoDX ein urinbasierter Biomarkertest, der einen Risikoscore von 0–100 % für die Detektion von klinisch signifikantem Prostatakrebs ausgibt. Der Test inkludiert eine Messung der mRNA-Level nach Prostatamassage von 2 Genen („homeobox C6 gene“ und „distal-less homeobox 1 gene“) kombiniert mit klinischen Variablen wie DRU, Alter und „PSA density“. In der prospektiven Studie von Van Neste et al. konnte der Test erfolgreich validiert werden und zeigte sich superior gegenüber PSA und DRU. Insgesamt konnten hier in einem klinischen Szenario 42 % aller Biopsien eingespart werden [33]. Haese et al. analysierten retrospektiv in einer Kohorte, bestehend aus 715 Patienten, die Performance des Tests. Alle Patienten erhielten eine Biopsie. Biopsien hätten in 314 (44 %) Fällen vermieden werden können. Bei den insignifikanten Prostatakarzinomen konnten 61 (35 %) Fälle vermieden werden. Klinisch signifikante Prostatakarzinome wurden in 17 (11 %) Patienten verpasst [34]. Der Test wird in der Schweiz durchgeführt.

ConfirmMDx (MDxHealth®, Irvine, USA) ist ein Test für Prostatabiopsiegewebe, der nach einer ersten negativen Biopsie zur Entscheidungsfindung für eine mögliche Wiederholungsbiopsie verwendet wird. Er basiert auf der Quantifizierung der DNA-Methylierung bestimmter Tumorsuppressorgene. Ein positives Methylierungsergebnis dieser Gene kann auf ein erhöhtes Risiko für Prostatakrebs hinweisen, auch wenn die erste Biopsie negativ war. Der Grundgedanke dieses auf Epigenetik fokussierten Tests ist, dass epigenetische Veränderungen die Genexpression beeinflussen können, ohne das Genom selbst zu verändern. Der ConfirmMDx zielt darauf ab, einen sog. Halo-Effekt zu erkennen, der auf der DNA-Ebene mit dem Vorhandensein von Krebs assoziiert ist. Dieser epigenetische Halo um eine Prostatakrebsläsion herum kann vorhanden sein, selbst wenn das Gewebe unter dem Mikroskop durch den Pathologen normal erscheint. Daher werden Restgewebe von vorherigen negativen Biopsien mit diesem Test untersucht, um Prostatakrebs auszuschließen. Die Methylierungsdaten, kombiniert mit klinischen Faktoren wie Alter, PSA und DRU, geben anhand eines Modells das Risiko für das Vorhandensein von PCa an und können so bei der Entscheidung über eine Wiederholungsbiopsie hilfreich sein. Der Test kann nur nach vorgängiger Biopsie der Prostata eingesetzt werden und eignet sich somit nicht als Screeningtest. In einer Studie mit 803 Teilnehmern wurde eine AUC von 0,76 für die Detektion von PCa angegeben [35]. Grosse randomisierte Studien gab es bis dato nicht. Auch ein Grenzwert zur Detektion von klinisch signifikantem Prostatakarzinom wurde noch nicht publiziert [36].

Der „prostate cancer antigen 3“ (Progensa™ PCA3) (Hologic®, Marlborough, USA) ist ein urinbasierter Biomarker der mRNA im Urin. Das PCA3-Gene wird nicht als Protein exprimiert. Die Funktion ist unklar. In Prostatakarzinomzellen und im Vergleich zu nichtneoplastischem Gewebe wird es überexprimiert. Nach Prostatamassage werden Zellen im Urin abgegeben. Für den Test werden ungefähr 20–30 ml des ersten Urinstrahls benötigt, nachdem mindestens 3‑mal jeder Prostatalappen während einer digital-rektalen Untersuchung palpiert wurde. Als Referenzgen wurde die PSA-Genexpression ausgewählt, und der PCA3-Score wird durch das Verhältnis von PCA3-mRNA-Kopien pro ml zu PSA-mRNA-Kopien pro ml berechnet, multipliziert mit 1000. Das Ergebnis dieser Formel ist eine kontinuierliche Variable. Für klinische Zwecke wurde ein klinisch validierter Grenzwert in verschiedenen Studien verwendet, der zwischen 20, 25 oder 35 variiert. Üblicherweise wird ein PCA3-Grenzwert von 35 verwendet. Die Performance des Tests wurde in einer prospektiven Studie mit 509 Teilnehmern getestet. Der Test hätte 309 (60 %) Biopsien einsparen können unter Anwendung des Grenzwerts von 35. Von 98 klinisch relevanten Prostatakarzinom wären 22 (22 %) verpasst worden [37]. Der Test war hier zur Detektion von klinisch relevantem Prostatakarzinom superior gegenüber PSA und PSA-Dichte. Bei der möglichen Rolle von PCA3 in der Vorhersage der Aggressivität von Prostatakrebs, insbesondere bei der Entscheidung zwischen aktiver Überwachung und einer Therapie, liegen widersprüchliche Daten vor. PCA3 ist in der Schweiz verfügbar.