PUL – die schwierige Diagnostik in der Frühschwangerschaft

Sonographisch wird die Chorionhöhle bei normal gelegenen Graviditäten in der rechnerisch 5. Schwangerschaftswoche und bei hCG-Werten ab ca. 1000 IU/l mittels transvaginalem Ultraschall detektierbar [5]. Ab einer Größe der Chorionhöhle von ca. 8 mm wird der Dottersack sonographisch darstellbar. Eine Embryonalstruktur mit messbarer Scheitel-Steiß-Länge (SSL) wird ab einer Chorionhöhle von 5 bis 12 mm darstellbar. Die positive Herzaktion sollte ab 5–6 mm SSL des Embryos und einer Chorionhöhle von ungefähr 20 mm nachweisbar sein [6].

Der sonographische Nachweis einer ektopen Chorionhöhle mit Dottersack und Embryonalstruktur gelingt selten, häufiger lassen sich inhomogene Raumforderungen im Adnexbereich („blob sign“) oder ein Gestationssack innerhalb dieser Raumforderungen („bagel sign“, siehe Abb. 1) darstellen. Zusätzlich kann eine Flüssigkeitsansammlung im Cavum uteri im Sinne eines Pseudogestationssacks auffallen.

Vor der sonographischen Nachweisbarkeit wird unter anderem der Verlauf des hCG-Werts zur Unterscheidung einer PUL, frühen normal gelegenen oder ektopen Schwangerschaft herangezogen. Es wurden bisher unterschiedlichste Grenzwerte für den hCG-Anstieg zum Nachweis einer intakten normal gelegenen Schwangerschaft postuliert: von einer Verdoppelung der hCG-Werte innerhalb von 48 h über einen Anstieg um 66 % oder 53 % bis hin zu einem Anstieg um nur 35 % innerhalb von 2 Tagen [7‐11]. Barnhart et al. konnten zeigen, dass selbst bei einem Anstieg des hCG um nur 35 % in 48 h eine normal gelegene intakte Schwangerschaft vorliegen kann. Allerdings stieg in dieser Studie bei weniger als 1 % der Frauen mit normal gelegener intakter Schwangerschaft das hCG um weniger als 53 % in 48 h [8]. Aber auch bei Frauen mit einem scheinbar normalen Anstieg des hCG-Werts kann eine ektope Gravidität vorliegen. In etwa der Hälfte der Fälle steigt das hCG bei einer ektopen Schwangerschaft, wobei der Verlauf in bis zu 21 % der Fälle dem einer normal gelegenen intakten Schwangerschaft ähnelt [12].

Basale bzw. absolute hCG-Werte weisen eine große Schwankungsbreite auf, da sie von verschiedenen Faktoren beeinflusst werden. Frauen mit höherem Body-Mass-Index (BMI) weisen zum Beispiel niedrigere hCG-Werte auf. Auch die Anzahl der Fruchthöhlen ist ausschlaggebend: Mehrlingsschwangerschaften zeigen höhere hCG-Werte. Der hCG-Anstieg ist jedoch von diesen Faktoren unbeeinflusst [13].

Handelt es sich um eine Schwangerschaft nach In-vitro-Fertilisation (IVF) bzw. intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI), ist ein hCG-Verlauf wie bei Schwangerschaften nach Spontankonzeption zu erwarten, mit einer ähnlich großen Variabilität. Bei Vorliegen eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms können die dynamischen Flüssigkeitsverschiebungen zu niedrigen absoluten Werten oder einem scheinbar verlangsamten Anstieg führen, dies ist bei Interpretation von Verlaufswerten zu beachten [14]. Grundsätzlich sollte eher ein niedriger Grenzwert für den hCG-Anstieg verwendet werden, um den Abbruch einer frühen normal gelegenen Schwangerschaft zu vermeiden. Gleichzeitig ist das Risiko für eine ektope Gravidität nach IVF/ICSI leicht erhöht. Bei ungewöhnlich hohen hCG-Werten muss auch an die Möglichkeit einer heterotopen Schwangerschaft gedacht werden. Die Inzidenz nach Spontankonzeption für heterotope Schwangerschaften liegt bei 1 auf 30.000 Schwangerschaften (0,000033 %), während sie nach IVF/ICSI 150 auf 100.000 Schwangerschaften (0,0015 %) beträgt [15].

Dementsprechend müssen bei einer PUL – unabhängig davon, wie der hCG-Wert initial verläuft – serielle klinische, laborchemische und sonographische Kontrollen folgen, bis eine definitive Diagnose möglich ist [3].

Bei einer PUL mit fallenden hCG-Werten bzw. Plateau der hCG-Werte kann eine frühe normal gelegene Schwangerschaft nahezu ausgeschlossen werden. In dieser Situation ist es klinisch relevant, zwischen Schwangerschaften, die eine Intervention benötigen, und solchen, bei denen ein abwartendes Prozedere möglich ist, zu unterscheiden. Die Gruppe um Barnhart untersuchte die Geschwindigkeit, mit der die hCG-Werte bei Frauen mit PUL fielen, die schlussendlich einen Abort erlitten. Es zeigte sich ein hCG-Abfall gemäß einer quadratischen Funktion mit einem schnelleren Abfall bei höheren Ausgangswerten [8, 9]. So ist zum Beispiel bei einem initialen hCG von 50 IU/l ein Abfall von 12 % nach 2 Tagen und ein Abfall von 26 % nach 4 Tagen zu erwarten, und bei einem initialen hCG von 500 IU/l ein Abfall von 24 % nach 2 Tagen und ein Abfall von 50 % nach 4 Tagen zu erwarten. Fällt das hCG mindestens mit dieser minimalen Geschwindigkeit, so kann abwartend vorgegangen werden, da die Chance auf einen Spontanabort als hoch einzuschätzen ist. Dabei darf aber nicht vergessen werden, dass auch hinter einem vermeintlich angemessenen hCG-Abfall eine ektope Schwangerschaft stecken kann. In einer Studie zeigte sich bei 8 % der untersuchten Frauen (n = 200) mit ektoper Gravidität ein hCG-Abfall, wie man ihn bei einem Spontanabort erwarten würde [12]. Daher sind engmaschige Verlaufskontrollen indiziert, bis das hCG unter der Nachweisgrenze liegt. Bei Vorliegen einer PUL und abwartendem Prozedere ist es zudem essenziell, die Patientin ausführlich über die Situation sowie Symptome einer ektopen Schwangerschaft und die sofortige Vorstellung an einer Klinik bei Auftreten entsprechender Symptome aufzuklären. Zudem sind auch Fallberichte von rupturierten ektopen Schwangerschaften trotz kontinuierlich fallender hCG-Werte zu finden [16, 17].

Auch die Verwendung von Diagnosealgorithmen wie dem M4-Modell (basierend auf basalem hCG-Wert und Verlaufskontrolle nach 48 h; [18]) oder dem M6-Modell (wie M4 mit zusätzlicher Analyse der Progesteronwerte; [19, 20]) kann als Hilfskriterium herangezogen werden [1]. Trotzdem ist die Messung von Progesteron bei Vorliegen einer PUL weder von den NICE- noch von den ASRM-Leitlinien empfohlen [21, 22].

Die Voraussetzungen für ein abwartendes Vorgehen bei PUL oder ektoper Schwangerschaft sind eine asymptomatische Patientin mit guter Compliance, hCG < 1000 IU/l, sonographisch kein Nachweis einer ektopen Schwangerschaft und keine freie Flüssigkeit sowie fallende hCG-Werte in den Kontrollen (um mind. 15 % in 2 Tagen).

Das Vorgehen setzt eine engmaschige klinische und sonographische Überwachung voraus. Die hCG-Werte müssen zunächst alle 48 h, dann wöchentlich bis zu einem hCG-Wert unterhalb der Nachweisgrenze kontrolliert werden.

Das exspektative Vorgehen wird vor allem bei PUL favorisiert. Studien zu diesem Vorgehen finden sich wenige. In einer Studie konnte kein signifikanter Unterschied zwischen exspektativem Vorgehen und einmaliger MTX-Gabe hinsichtlich des Abfallens der hCG-Werte gefunden werden [26]. Sobald sich der Verdacht auf eine ektop gelegene Schwangerschaft ergibt, muss das Management entsprechend angepasst werden.

Die medikamentöse Therapie mit Methotrexat (MTX) kann nach strenger Indikationsstellung und bei guter Compliance der Patientin erfolgen. Als Folsäureantagonist wirkt MTX vor allem im schnell proliferierenden Gewebe und somit auch im Trophoblasten [22]. Am häufigsten wird hierzu das Single-dose- oder das Multi-dose-Protokoll angewendet [27]. Bei der klassischen Tubargravidität wird das Single-dose-Schema aufgrund der geringeren Nebenwirkungen oft bevorzugt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Nausea, Emesis, Stomatitis, Diarrhö und erhöhte Leberwerte. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Nephro- und Hepatotoxizität, Pneumonitis, Dermatitis und Pleuritis treten abhängig von Dosis und Therapiedauer auf [27].

Das konkrete klinische Vorgehen im Single-dose-Schema mit 50 mg/m² MTX intramuskulär wird in Abb. 2 dargestellt. Wird eine PUL oder ektope Schwangerschaft mit Methotrexat therapiert, sind anschließend wöchentliche hCG-Kontrollen bis zur Negativierung nötig.

Eine operative Therapie ist indiziert, wenn Kontraindikationen gegen MTX (wie Leber- oder Niereninsuffizienzen, Magenulkus etc.) vorliegen, bei drohender oder erfolgter Ruptur einer ektopen Gravidität und im Falle einer klinischen Verschlechterung unter MTX-Therapie bzw. Versagen der MTX-Therapie. Goldstandard in der operativen Behandlung der häufigsten Form der ektop gelegenen Schwangerschaft – der Tubargravidität – ist die Laparoskopie [19], siehe Abb. 3. Studien konnten hinsichtlich der Rate an normal gelegenen Schwangerschaften in den zwei folgenden Jahren keinen signifikanten Unterschied zwischen Salpingektomie und Salpingotomie zeigen [15, 27]. Eine Salpingektomie ist indiziert bei unstillbarer Blutung, durch die Tubargravidität unwiderruflich zerstörter Tube, Anamnese für Tubargravidität oder Wunsch nach Sterilisation. Zudem sollten nach Salpingotomie die Serum-hCG-Werte bis unter die Nachweisgrenze kontrolliert werden, um eine Trophoblastpersistenz auszuschließen.