Pulmonale Infiltrate als Erstmanifestation einer Polyarteriitis nodosa (PAN)

Die Polyarteriitis nodosa (PAN) ist eine systemische nekrotisierende Vaskulitis, welche typischerweise die Mediaschicht der mittelgroßen muskulären Arterien betrifft mit gelegentlicher Einbeziehung der kleinen muskulären Arterien unter Aussparung der Arteriolen, Venen und Kapillaren [1, 2]. Die Polyarteriitis nodosa ist nicht mit dem Auftreten von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziiert, was die Diagnostik erschwert [3]. In Abgrenzung zu verschiedenen Subformen und PAN-artigen Vaskulitiden wird derzeit die idiopathische Form der PAN als „klassische PAN“ bezeichnet. Zu den sekundären und PAN-artigen Vaskulitiden zählen insbesondere infektassoziierte nekrotisierende PAN-artige Vaskulitiden (z. B. HBV, HCV oder HIV); auch medikamentöse Trigger (z. B. Minocyclin, Hydralazin, Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren, Sulfasalazin), oder eine Assoziation mit hämatologischen Erkrankungen (Haarzellleukämie, myelodysplastisches oder myeloproliferatives Syndrom) gehören in diese Kategorie [4, 5]. Als einen besonderen Subtyp der PAN-artigen Vaskulitiden kann die Adenosin-Deaminase-2-Defizienz („deficiency of adenosine deaminase type 2“, DADA2) angesehen werden [6]. Die ADA2-Defizienz ist verursacht durch rezessiv vererbte Loss-of-Function-Mutationen im Gen CECR1 („cat eye syndrome chromosome region candidate 1“) [7]. ADA2 ist ein ins Plasma sezerniertes Protein, das an der extrazellulären Degradation von Adenosin beteiligt ist. Es wird angenommen, dass ADA2 an der Regulation und Proliferation von Endothelzellen und Leukozyten beteiligt ist [6]. Die klinischen Manifestationen der klassischen PAN reichen von der schwerwiegenden systemischen Form bis zu lokalisierten Krankheitsbildern („single organ vasculitis“). Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu und erreicht ihren Höhepunkt im sechsten Lebensjahrzehnt. Bei Erwachsenen ist das Manifestationsalter im 40.–60. Lebensjahr, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen [8]. Die Polyarteriitis nodosa kann mit Fieber, Gewichtsverlust sowie kutanen und muskuloskeletalen Symptomen einhergehen (Tab. 1). Die Beteiligung von gastrointestinalen und renalen Arterien kann zu Blutungen und ischämischen Komplikationen führen. Eine frühzeitige Diagnose und die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie können den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen.

Hier berichten wir über einen zuvor gesunden normalgewichtigen 55-jährigen Mann, der sich mit Fieber bis zu 40 °C, trockenem Husten mit wenig Auswurf und Nachtschweiß vorstellte. Der Nachweis von Lungeninfiltraten im Röntgenbild des Thorax veranlassten den Hausarzt zur Verabreichung von Amoxicillin (p.o. 1 g 2 ×/Tag). Nach 4 Tagen wurde der Patient wegen anhaltenden Fiebers, Nachtschweiß und Holozephalgie mit Photophobie in unser Krankenhaus eingeliefert. Im Liquor wurden keine pathologischen Befunde festgestellt. In der routinemäßigen Blutkontrolle waren die Entzündungsparameter deutlich erhöht mit einem CRP von initial 366 mg/L, im Verlauf persistierend bei 238 mg/Lund einer BSR von > 130 mm/h mit deutlicher Leukozytose (Lc 22,2 G/L), Thrombozytose (Tc 661 G/L) und normochromer normozytärer Anämie (Hb 90–100 g/L). Das Procalcitonin (1,45 μg/L) war nur leichtgradig erhöht bei deutlich erhöhtem Ferritin (2674 μg/L). In der CT des Thorax zeigten sich anhaltende bilaterale Infiltrate mit Konsolidation im Oberlappen links und hilomediastinaler Lymphadenopathie. Die perorale antibiotische Therapie wurde zunächst auf intravenös Amoxicillin/Clavulansäure 2,2 g 3 ×/Tag umgestellt und Azithromycin 500 mg/Tag ergänzt, ohne Einfluss auf den klinischen Verlauf mit täglichen Fieberspitzen bis 39–40 °C mit Schüttelfrost. Nebenbefundlich fiel eine zunehmende Anämie (von Hb 107 g/L auf Hb 82 g/L) sowie eine Proteinurie (1,09 g/Tag ohne Erythrozyturie) auf. In einer FDG-PET-CT zeigte sich kein Hinweis auf eine Abszessbildung, Tumor, Lymphom oder Vaskulitis der großen Gefäße. Es wurde jedoch eine leichte FDG-Aufnahme in der Lunge festgestellt (Abb. 1). Auch die Autoantikörperdiagnostik war nicht wegweisend (Tab. 2).

Eine umfassende mikrobiologische Untersuchung, einschließlich Bronchoskopie und einer beidseitigen videogestützten thorakoskopischen Wedge Resektion/Biopsie, konnte keinen spezifischen Erreger nachweisen.

In der Histologie der Lungen- und Lymphknotenbiopsie wurden keine Neoplasien, Granulome oder Hinweise auf eine Castleman-Erkrankung beobachtet, die Befunde waren passend für eine organisierenden Pneumonie. Drei Wochen nach Beginn des Fiebers entwickelte der Patient plötzlich starke Bauchschmerzen, mit klinisch bretthartem Abdomen ohne äußere Blutungsstigmata mit Zeichen eines hämorrhagischen Schocks bei Blutdruckabfall auf systolisch 45 mm Hg, Tachykardie, kalte Peripherie und Anämie (Hb 50 g/l). Eine notfallmäßig durchgeführte abdominale CT-Untersuchung ergab eine perakute abdominale Blutung aus der linken Niere, die sich in das Retroperitoneum und in die Beckenregion ausbreitete (Abb. 2). Zudem wurde ein Verschluss der Arteria lienalis mit nahezu aufgehobener Perfusion der Milz festgestellt und weitere multiple Aneurysmata der abdominalen Arterien (z. B. eines intrapankreatischen Arterienasts und entlang der pankreatikoduodenalen Arkade) im Sinne einer fulminanten generalisierten Arteriopathie. Die konventionelle Notfallangiographie zeigte neben den Aneurysmen der Nierenarterienäste auch mehrere perlschnurartige Gefäßkaliberirregularitäten. Ein rupturiertes Aneurysma/Pseudoaneurysma, das von einem Ast der linken inferioren Nierenarterie ausging, wurde als Ursache der Blutung identifiziert und mittels Coiling des aneurysmatragenden Nierenarterienasts ausgeschaltet. Die Blutung konnte so gestoppt werden (Abb. 2). In Zusammenschau der Befunde stellten wir die Diagnose einer Polyarteriitis nodosa mit einer Gefäßruptur, intraabdominellen Blutung und einem hämorrhagischen Schock. Therapeutisch wurde mit Methylprednisolon intravenös begonnen (500 mg/Tag über 6 Tage). Jedoch kam es bereits am 4. Tag zu einer erneuten arteriellen Blutung, die notfallmäßig mit einem Coiling eines peripheren Asts der A. colica dextra versorgt werden musste (Abb. 3). Angiographisch demarkierten sich weitere Aneurysmen und perlschnurartige Gefäßkaliberirregularitäten der abdominellen Arterien z. B. im Leber- und Nierenhilus links und in der pankreatikoduodenalen Arkade. Nach klinischer Stabilisierung erfolgte eine Umstellung auf Prednison 1 mg/kg Körpergewicht und zusätzlich der Beginn mit Cyclophosphamid. Hierunter wurde ein Rückgang des CRP und der BSR festgestellt. Der Patient erhielt insgesamt 12 (monatliche) Cyclophosphamid-Infusionen (Kumulativdosis 11,6 g), während Prednison auf 5 mg täglich reduziert wurde, was zu einer partiellen Remission der Polyarteriitis nodosa führte. Ein Mangel an Adenosin-Deaminase Typ 2 wurde nicht festgestellt. Danach wurde eine Behandlung mit Tocilizumab 8 mg/kg Körpergewicht intravenös alle 4 Wochen begonnen, die zu einer vollständigen Remission führte und das Absetzen von Prednison ermöglichte. Hierunter zeigte sich in der MRT-Angiographie ein vollständiges Verschwinden der Aneurysmata und Pseudoaneurysmata innerhalb der gastrointestinalen und renalen Arterien (Abb. 4).

Diese Kasuistik beschreibt den ungewöhnlichen Krankheitsverlauf bei einem Patienten mit Polyarteriitis nodosa, mit einem initialen pulmonalen Befall, der zunächst als Pneumonie interpretiert wurde. Klassische Symptome und Manifestationen einer PAN gemäß den ACR-Kriterien wie Livedo reticularis, Schmerzen/Druckempfindlichkeit der Hoden, Muskelschwäche und -schmerzen, Mono- oder Polyneuropathie, Bluthochdruck, Erhöhung des Serum-Kreatinins oder des Serum-Harnstoffs, Nachweis einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder ein typischer histologischer Befund lagen nicht vor [10, 11]. Dies führte zu einer verzögerten Diagnosestellung mit Komplikationen in unserem Fall. Bereits in früheren Publikationen wurden, auch bei einer klassischen PAN, zusätzlich pulmonale Manifestationen beobachtet, dazu zählen eine organisierende Pneumonie, Bronchiolitis obliterans, diffuse alveoläre Blutungen und Pleuraergüsse [12]. In einer Autopsiestudie von 10 PAN-Fällen, von denen 5 an respiratorischer Insuffizienz starben, wiesen 5 Patienten einen akuten oder organisierenden diffusen Alveolarschaden sowie zwei Patienten eine interstitielle Fibrose mit wabenförmigen Veränderungen auf [13]. Zusammenfassend beschreiben wir hier die Notwendigkeit einer erweiterten diagnostischen (CT‑/MR-)Angiographie zur Diagnosestellung. Eine FDG-PET-CT kann nicht als adäquate diagnostische Untersuchung beim Verdacht auf eine PAN dienen. Die initiale Therapie mit hochdosiertem Methylprednisolon und Cyclophosphamid entsprach den aktuellen Therapierichtlinien für eine PAN mit lebensbedrohlicher Erkrankung [14, 15]. Tocilizumab stellt gemäß aktueller Literatur eine gute und effiziente Therapieoption bei der PAN dar [16‐19]. Unter konsequenter Therapie mit Prednison, Cyclophosphamid und Tocilizumab als remissionserhaltende Therapie zeigten sich in unserem Fall eine Remission der Erkrankung.