Gleich zwei Negativ-Studien beim frühen Mammakarzinom

Auf der diesjährigen San Antonio Breast Cancer Conference (SABCS) wurden zwei Studien beim frühen Mammakarzinom präsentiert, die enttäuschende Ergebnisse zeigten: Weder Palbociclib noch Metformin hatten in der adjuvanten Situation einen Nutzen. CDK-4/6-Inhibitoren verlängern bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom in Kombination mit endokriner Therapie das progressionsfreie sowie das Gesamtüberleben. Nun wurde die finale Analyse der Phase-III-Studie PALLAS-Studie1 präsentiert, welche die Zugabe des CDK-4/6-Inhibitors Palbociclib zur adjuvanten endokrinen Standardtherapie (ET) beim frühen Mammakarzinom untersucht hatte. Die Addition von Palbociclib zur ET verbesserte im Vergleich zur alleinigen ET bei Frauen mit frühem Mammakarzinom das invasive Krankheits-freie Überleben (iDFS) nicht. Dies zeichnete sich bereits in der zweiten Interimsanalyse ab, wurde aber jetzt in der finalen Analyse bestätigt. Kein Benefit durch adjuvantes Palbociclib in der PALLAS-Studie PALLAS schloss 5.761 Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem frühem Mammakarzinom ein, die über einen Zeitraum von zwei Jahren adjuvant Palbociclib plus ET oder ET allein erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten traten bei 253 Patientinnen (8,8%) im Palbociclib-Arm und bei 263 Patientinnen (9,1%) im ET-Arm iDFS-Ereignisse auf. Die 4-Jahres-iDFS-Raten lagen bei 84,2% bzw. 84,5% (HR: 0,96; p=0,65). Auch die Ergebnisse hinsichtlich der sekundären Endpunkte waren vergleichbar. Lediglich 55,1% der Patientinnen im Palbociclib-Arm durchliefen die gesamte Behandlungsdauer von zwei Jahren, zahlreiche Patientinnen brachen die Behandlung mit Palbociclib aufgrund von Neutropenien vorzeitig ab. Die hohe Abbruchrate in PALLAS sei, so Prof. Dr. Michael Gnant, der die Daten am SABCS präsentierte, nicht als ursächlich für das negative Ergebnis anzusehen. Vielmehr könnte seiner Meinung nach das Dosierungsschema der Studie für das Ergebnis verantwortlich sein. Im Gegensatz zur monarch-E-Studie, in der das iDFS nach zwei Jahren unter Abemaciclib signifikant verbessert war, erhielten die Patientinnen in PALLAS den CDK4-/6Inhibitor nicht durchgehend, sondern in Zyklen über 3 Wochen mit jeweils einer Woche Pause dazwischen. Dies sei laut Prof. Gnant, aber spekulativ und könne erst durch die Ergebnisse der NATALEE-Studie erhärtet werden, die für 2022 zu erwarten sind. Zugabe von Metformin zeigt ebenfalls keinen Nutzen in der Adjuvanz Prof. Dr. Pamela J. Goodwin, University Toronto, präsentierte die Ergebnisse der Phase-III-Studie CCTG MA.32,2 welche die adjuvante Therapie mit Metformin bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (unabhängig vom Östrogen- oder Progesteron-Rezeptorstatus) untersuchte. In dieser Studie konnte weder das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) noch das Gesamtüberleben durch Metformin verbessert werden. Dieses Ergebnis ist überraschend, zumal Metformin in vorklinischen und epidemiologischen Studien eine hemmende Wirkung auf Krebszellen gezeigt hatte. Allerdings vermutet man, dass diese Effekte der durch Metformin getriggerten Senkung des Körpergewichts oder der direkten Wirkung auf die Mitochondrien geschuldet sein könnten. Die Phase-III-Studie CCTG MA.32 schloss 2.551 Patientinnen mit ER/PR-positivem frühem Mammakarzinom nach Operation ein, die entweder adjuvant Metformin (1.286) oder Placebo (1.265) über 5 Jahre zusätzlich zur Standardtherapie erhielten. iDFS-Ereignisse wurden bei 18,5% bzw. 18,3% der Patientinnen mit Metformin bzw. Placebo beobachtet. Distante, lokale/regionale und kontralaterale invasive Rezidive sowie neue primäre Krebserkrankungen waren in beiden Gruppen ähnlich häufig. Das Gesamtüberleben war in beiden Gruppen vergleichbar. Allerdings deutete eine exploratorische Analyse von HER2-positiven Patientinnen auf eine positive Wirkung von Metformin hin (iDFS HR: 0,64; p=0,026, OS HR: 0,53; p=0,038). Dies stand in Zusammenhang mit den C-Allelen und scheint mit der Wirkung von Metformin auf den Glukosestoffwechsel zusammenzuhängen. Der positive Effekt konnte demnach vorwiegend bei Frauen mit mindestens einem C-Allel von rs11212617 snp gesehen werden. Weitere Studien müssen diesen Zusammenhang nun prüfen. Metformin sollte laut Goodwin aufgrund dieser Ergebnisse daher vorerst nicht zur adjuvanten Behandlung von frühem Brustkrebs eingesetzt werden. Referenzen: 1 Gnant M et al.: Adjuvant palbociclib in HR+/HER2- early breast cancer: Final results from 5,760 patients in the randomized phase III PALLAS trial. SABCS 2021, Abstr. GS1-07 2 Goodwin PJ et al.: CCTGMA.32, a phase III randomized double-blind placebo controlled adjuvant trial of metformin (MET) vs placebo (PLAC) in early breast cancer (BC): Results of the primary efficacy analysis (clinical trials.gov NCT01101438). SABCS 2021, Abstr. GS1-08 Quelle: San Antonio Breast Conference (SABCS), 7.-11.12.2021

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