Systemische Sklerose

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine komplexe, chronische, autoimmunvermittelte Multisystemerkrankung mit einer Prävalenz von etwa 30–120 Fällen/1 Mio. Einwohner:innen. Sie betrifft vorwiegend Frauen im mittleren Alter und ist durch eine Fibrosierung der Haut und inneren Organe sowie einer Vaskulopathie charakterisiert. Die häufigsten klinischen Erscheinungsbilder der Sklerodermie sind das Raynaud-Phänomen, digitale Ulzera sowie eine Lungenbeteiligung in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder pulmonalen Hypertonie (PAH; [1)].

Die systemische Sklerose kann unter anderem abhängig von der Beteiligung der Haut in unterschiedliche Typen eingeteilt werden. Es wird die limitierte SSc (lcSSc), bei der die Haut distal der Ellenbögen und Knie betroffen sein kann, unterschieden von der diffusen SSc (dcSSc), bei der Hautareale auch proximal der Knie und Ellenbögen sowie am Stamm affektiert sein können. Das Gesicht kann bei beiden Formen betroffen sein und die Patient:innen können an einer „maskenähnlichen“ Steifheit mit einem sog. Tabaksbeutelmund leiden. Bei einer geringen Anzahl an Patient:innen (1,5–8 %) kann eine Hautbeteiligung fehlen. Dieser Subtyp wird als SSc sine scleroderma bezeichnet [2].

Es konnte bereits mehrfach gezeigt werden, dass genetische und umweltassoziierte Faktoren im Rahmen der Entstehung der Erkrankung wesentlich beteiligt sind. Die pathophysiologischen Veränderungen der SSc sind komplex und noch nicht vollständig geklärt. Durch ein verändertes Zusammenspiel von Gefäßen, Immunzellen und Fibroblasten kommt es zu inflammatorischen, autoimmunen und vaskulopathischen Veränderungen. Bereits in der frühen Krankheitsentstehung kommt es zu Gefäßverletzungen mit einer Endothelaktivierung, einer Entzündungsreaktion durch das angeborene und entwickelte Immunsystem sowie zu einem vaskulären Remodelling und Kollagen-Deposits, die schließlich zu einer Fibrose führen [3, 4].

Ein wichtiger Schlüsselfaktor stellt die frühe Diagnosestellung dar. Eine frühzeitige Detektion der Erkrankung und etwaiger Mitbeteiligung von internen Organen kann den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen [1].

In der Tab. 1 sind die aktuellen Klassifikationskriterien der SSc aus dem Jahr 2013 zusammengefasst. Per definitionem sind sie erfüllt, wenn ≥ 9 Punkte erreicht werden. Bereits eine Hautverdickung an beiden Händen, wenn sie bis proximal der Metakarpophalangealgelenke reicht, führt zur Erfüllung der Klassifikationskriterien. Da es mehrere Ursachen für eine Hautverdickung gibt, unter anderem aufgrund einer nephrogenen sklerosierenden Fibrose, generalisierten Morphaea, eosinophilen Fasziitis, Scleroderma diabeticorum, Skleromyxödem, Erythromelalgie, Porphyrie, Lichen sclerosus, Graft-versus-host-Erkrankung oder einer diabetischen Cheiroarthropathie, ist zu betonen, dass lediglich eine Veränderung, die auf Basis einer SSc beruht, gewertet werden darf.

Zusätzlich gibt es 7 weitere Parameter, die beurteilt werden und für die es entsprechend Punkte gibt. Diese betreffen die Hautverdickung der Finger, Fingerläsionen, Teleangiektasien, abnormale Kapillarmikrospie der Nagelfalzkapillaren, Lungenbeteiligung, das Raynaud-Phänomen und SSc-typische Antikörperkonstellation. Wenn mehrere Subkriterien in einer Kategorie vorliegen, wird immer nur das Symptom oder die Veränderung mit der höheren Punktzahl gewertet.

Es gilt festzuhalten, dass es sich bei den Kriterien in Tab. 1 um Klassifikations- und nicht um Diagnosekriterien handelt, die initial für den Einschluss von SSc-erkrankten Patient:innen aufgestellt wurden. Dennoch enthält sie eine Auflistung von Elementen, die Patient:innen mit SSc häufig aufweisen, und sie wird in der klinischen Praxis häufig zur Abklärung einer SSc angewendet. Einige Symptome, wie Calcinosis cutis, renale Krise, Ösophagusdilatation oder Schluckbeschwerden, die bei der SSc vorkommen können, erhöhen nicht wesentlich die Sensitivität und Spezifität und wurden deshalb nicht in die Klassifikationskriterien aufgenommen [5].

Wichtig sind nach der Diagnosestellung die regelmäßigen klinischen, laboranalytischen und radiologischen Kontrollen, um frühzeitige Organbeteiligungen oder -veränderungen festzustellen und therapeutisch darauf reagieren zu können. Besonders herausfordernd sind die heterogenen Ausprägungsformen der Erkrankung, insbesondere hinsichtlich einer vielfältigen internen Organbeteiligung, die zu einer deutlich erhöhten Mortalität führen kann. Der Einsatz von Screeninguntersuchungen, beispielsweise regelmäßige Blutdruckmessungen, insbesondere bei Patient:innen mit erhöhten Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörpern hinsichtlich einer renalen Krise, oder regelmäßige elektrokardiographische Untersuchungen für eine etwaige Herzbeteiligung, haben sich als vorteilhaft erwiesen [6].

Zu den initialen Symptomen einer SSc zählen das Raynaud-Phänomen sowie Fatigue. Diese beiden Beschwerden sind jedoch nicht spezifisch für die SSc und können einige andere Ursachen haben. Es konnte gezeigt werden, dass es bestimmte Konstellationen gibt, die die Entwicklung einer SSc wahrscheinlicher machen.

Patient:innen, die an einem Raynaud-Phänomen leiden und dazu ein in der Kapillarmikroskopie typisches Muster sowie SSc-spezifischer Autoantikörper aufweisen, haben ein 66 %iges Risiko, dass sie innerhalb von 5 Jahren eine SSc entwickeln. Dahingegen liegt das Risiko bei Patient:innen mit Raynaud-Phänomen und unauffälliger Kapillarmikroskopie und nicht vorhandenen SSc-typischen Autoantikörper, innerhalb von 5 Jahren eine SSc zu entwickeln, lediglich bei 1,3 % [1].

Die Beteiligung der Haut mit einer Verdickung ist eines der kennzeichnenden klinischen Symptome der SSc. Gemessen wird die Hautbeteiligung üblicherweise mit dem „modified Rodnan skin score“ (mRSS), bei dem die Haut anhand einer klinischen Untersuchung an 17 Körperstellen hinsichtlich des Grads der Verdickung beurteilt wird.

Die Hautbeteiligung wurde bereits mit einer Reihe von immunsuppressiven Medikamenten behandelt, wovon lediglich ein paar in randomisierten kontrollierten Studien untersucht wurden (Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid p.o. und i.v., Tocilizumab, Rituximab und die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation).

Als Erstlinientherapie wird in der klinischen Praxis bei isolierter Hautaffektion meist initial im Rahmen der dcSSc Methotrexat (MTX) etabliert. Bei gleichzeitiger Affektion der Lunge in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) wird per os eine Therapie mit Mycophenolatmofetil (MMF) empfohlen. Kommt es unter diesen beiden genannten Therapien zu einer Verschlechterung, kann als nächster Schritt alternativ Rituximab, Tocilizumab, Cyclophosphamid oder eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (AHSCT) eingesetzt werden.

Da viele Therapien oft unzureichend zur Behandlung der Hautbeteiligung wirksam sind, werden neue Medikamente und neuartige Ansätze, etwa eine Kombinationstherapie oder Induktionstherapie dringend notwendig. In den letzten Jahren gab es einige randomisierte placebokontrollierte Studien mit teils vielversprechenden Ergebnissen, unter anderem zu Abatacept, einem T‑Zell-Kostimulator-Antagonist, Romilkimab, einem IL-4/13-Inhibitor, Belimumab, einem Antagonisten des B‑Zell-aktivierenden Faktors, Ziritaxestat, einem Autotaxininhibitor mit Reduktion der Lysophosphatidsäure, sowie zu Riociguat, einem löslichen Guanylatcyclasestimulator.

Den größten nachgewiesenen Effekt auf die Hautfibrose hat die AHSCT mit einer Verbesserung von ca. 10 Punkten im mRSS im Vergleich zur Cyclophosphamidtherapie. Dabei ist die AHSCT aufgrund ihres erhöhten Risikos einer behandlungsinduzierten Mortalität mit 5–10 %, insbesondere hinsichtlich Infektionen, hämatologischer Komplikationen und des Auftretens von Malignomen, nur bei Patient:innen mit aggressiver Erkrankung und schlechter Prognose empfohlen. Dies betrifft typischerweise auf Patient:innen mit früher dcSSc mit Beteiligung innere Organe zu mit einer geschätzten Überlebensrate von 50 % in 5 Jahren [6].

Generell, um die Häufigkeit des Auftretens von Raynaud-Attacken und digitalen Ulcera zu vermindern, sind Trigger wie Kälte, Trauma, Stress, Rauchen, Vibration, Verletzungen, sowie bestimmte Substanzen, wie Clonidin, zu vermeiden. Physikalische Übungen können den Blutfluss erhöhen und damit die Symptome reduzieren [22].

Das Raynaud-Phänomen betrifft nahezu alle Patient:innen mit SSc (> 95 %) und in etwa die Hälfte haben digitale Ulzera. Diese können zu Behinderungen und zu einem großen Verlust an Lebensqualität führen. Pathophysiologisch kommt es bei beiden Manifestationen zu strukturellen Veränderungen in den Digitalarterien. Das Ziel der Behandlung der digitalen Ulzera liegt in der Prävention von Gewebeverlust, der Verhinderung von Infektionen, der Reduktion von Schmerzen und der Ischämie [23].

8 % der SSc-Patient:innen weisen eine schwere gastrointestinale Beteiligung mit erhöhter Morbidität und Mortalität auf. Dabei stellt die Mangelernährung die höchste Todesursache dar. Im Rahmen von mechanischen oder Pseudoobstruktionen kann es auch zu lebensgefährlichen Komplikationen kommen [28].

Trotz fehlender großangelegter randomisierter kontrollierter Studien wurde zur Behandlung der SSc-assoziierten Refluxerkrankung und Verhinderung von ösophagealen Ulzera und Strikturen eine Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren empfohlen.

Beim Auftreten von symptomatischen Motilitätsstörungen wird der Einsatz von prokinetischen Medikamenten gemäß Expert:innen empfohlen. Gegen eine symptomatische Dünndarmfehlbesiedelung wird eine intermittierende antibiotische Therapie gegen aerobe und anaerobe Bakterien mit einem breiten Spektrum, wie Quinolone, Amoxicillin-Clavulansäure, Metronidazol, Neomycin oder Doxycyclin, empfohlen. Möglicherweise könnte eine Immunsuppression auch eine gastrointestinale Beteiligung günstig beeinflussen. Diesbezüglich sind weitere Studien vonnöten [7, 29].

Um eine renale Krise zu verhindern, soll der Blutdruck und die Nierenfunktion regelmäßig überprüft werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Patient:innen mit einer größeren Hautaffektion, Gelenkskontrakturen und einer regelmäßigen höheren Kortisoneinnahme > 15 mg/Tag ein erhöhtes Risiko hatten, eine renale Krise zu erleiden. Zusätzlich besteht ein erhöhtes Risiko bei bestimmten Autoantikörperkonstellationen, etwa bei erhöhten RNA-Polymerase-III-Antikörpern, bei dcSSc oder bei genetischen Veränderungen im HLA-DRB1*1407 und 1304 [7, 30].

Bei Patient:innen mit einer renalen Krise wird laut Expert:innenmeinung ein Einsatz von ACE-Hemmern empfohlen. Es wird angenommen, dass ein unmittelbarer hochdosierter Einsatz von ACE-Hemmern im Rahmen einer renalen Krise bei Patient:innen mit SSc zu einer Verbesserung des Outcome führt. Bei diesen Patient:innen soll die ACE-Hemmer-Therapie über einen länger andauernden Zeitraum fortgeführt werden. Eine Gabe als Primärprophylaxe wird nicht empfohlen [7].

Durch die heterogene Ausprägungsform der Erkrankung sollten die Patient:innen je nach Risikofaktor hinsichtlich der jeweiligen Organmanifestation regelmäßig verlaufskontrolliert werden. Insbesondere bezüglich einer pulmonalen Beteiligung sollen bei den Patient:innen bei Diagnosestellung eine funktionelle Testung sowie eine HR-CT zu Beginn durchgeführt werden, um Ausgangswerte für die nachfolgenden Kontrollen zu haben [1].

Trotz der deutlichen Verbesserung der medikamentösen Behandlung der SSc in den letzten Jahren gibt es immer noch einige Patient:innen, die unzureichend therapiert werden können. Diesbezüglich sind weitere Studien, insbesondere hinsichtlich neuer Medikamentengruppen, vonnöten. Weiters sind Erforschungen bezogen auf Geschlecht, Herkunft etc. notwendig, um die Patient:innen bestmöglich nach individuellem Risikoprofil therapieren zu können. In Anbetracht der Tatsache, dass auf Clinicalrials.gov aktuell über 600 laufende Studien eingetragen sind, ist davon auszugehen, dass Interesse und Aufmerksamkeit an der Erforschung neuer Therapien vorhanden ist. So konnte beispielsweise kürzlich gezeigt werden, dass eine CAR-T-Zell-Therapie unter anderem bei der SSc zu einem guten Ansprechen der Patient:innen mit einer Verbesserung des EUSTAR Activity Scores führt [31].

Ein Kernaspekt weiterer zukünftiger Forschungsfragen ist die weitere Entdeckung pathophysiologischer Veränderungen im Rahmen der SSc, um sie auch für eine medikamentöse Therapie nutzen zu können. Ein Update für das SSc-Management wurde auf dem Kongress der EULAR im Jahr 2023 von Del Galdo et al. als Abstrakt präsentiert und soll demnächst publiziert werden [32]. Der Einsatz evidenzbasierter Leitlinien soll auch in Zukunft dazu beitragen, die multidisziplinäre Behandlung in spezialisierten Zentren zu verbessern [1].