ASCO: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat auch bei HER2-low-Mamma-Ca vorteilhaft

Bei nicht operablem und/oder metastasiertem Brustkrebs mit geringer HER2-Expression, gab es bisher nur limitierte Therapieoptionen. Einen neuen Standard für diese Patienten eröffnen die Ergebnisse der internationalen Phase-III-Studie DESTINY-Breast04. An Brustkrebs Erkrankte können gezielte HER2-Therapien bislang nur erhalten, wenn deren Tumorzellen HER auf ihrer Oberfläche überexprimieren (HER+). Patientinnen und Patienten, deren Tumoren keine ausreichende Menge an HER2 aufweisen (HER2-negativ) werden deshalb abhängig von ihrem Hormonrezeptor(HR)-Status behandelt. Für stark Vorbehandelte mit metastasiertem HER2-negativem Mammakarzinom, ob nun HR-positiv oder -negativ, bleibe aber häufig letztlich nur die palliative Monochemotherapie als Behandlungsoption – mit nur bescheidenen Vorteilen, meinte Shanu Modi vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, NY/USA. Als HER2-negativ wurden laut Modi bisher aber auch Tumoren mit einer geringen HER2-Expression eingestuft (HER2-low), die bisher nicht von HER2-gerichteten Therapien profitieren konnten. Allerdings konnte nun in der randomisierten Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) von Erkrankten mit metastasiertem Brustkrebs mit HER-low-Status unter der Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DXd gezeigt werden, freute sich Modi.1 T-DXd besteht aus einem Antikörper gegen HER2, der über einen Linker an die Substanz DXd, einen Topoisomerase-I-Inhibitor, gekoppelt ist. Sobald der Antikörper an HER2 gebunden hat, wird das T-DXd in die Zelle internalisiert und erst dort wird das DXd mithilfe von lysosomalen Enzymen freigesetzt. DXd verursacht einen DNA-Schaden, woraufhin die Tumorzelle in Apoptose gehen muss. Das membrangängige DXd führe zudem auch zum Tod der benachbarten Tumorzellen, also auch umliegender HER2-negativer Tumorzellen in den meist heterogenen HER2-low-Tumoren, was als Bystander-Effekt bezeichnet werde, ergänzte Diskutantin Patricia Mucci LoRusso vom Yale Cancer Center der Yale University in New Haven, CT/USA. Länger progressionsfrei trotz HER2-low-Status In der offenen, multizentrischen DESTINY-Breast04-Studie wurde bei chemotherapievorbehandelten, metastasierten Brustkrebserkrankten mit HER2-low-Status erstmalig die T-DXd-Behandlung mit der Chemotherapie verglichen. HR-positive Patienten (ca. 480) mussten zudem hormonrefraktär sein. Die Patienten erhielten 2:1 randomisiert entweder T-DXd (n=373) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Behandelnden (n=184). Nach einem Follow-up von im Median 18,4 Monaten verlängerte sich das PFS der HR-positiven Patienten mit HER2-low-Status (primärer Endpunkt) von 5,4 Monaten unter einer Chemotherapie auf 10,1 Monate unter T-DXd (Hazard Ratio [HR]: 0,51; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,4–0,64; p<0,0001). Die PFS-Ergebnisse für alle Patienten (sekundärer Endpunkt), inklusive jener mit HR- oder triple-negativem Mammakarzinom, seien fast identisch, erläuterte Modi (PFS 5,1 vs. 9,9 Monate; HR 0,5; 95%-KI 0,4–0,63; p<0,0001). 6,4 Monate Lebenszeit gewonnen Ebenso stieg im sekundären Endpunkt das OS in der HR-positiven Kohorte von im Median 17,5 Monate in der Chemotherapiegruppe auf 23,9 Monate in der T-DXd-Gruppe (HR 0,64; 95%-KI 0,48–0,86; p=0,0028). Damit konnten die Patienten im T-DXd-Arm 6,4 Monate Lebenszeit gewinnen, freute sich Modi. Dies bestätigte sich auch in der gesamten Studienpopulation mit einem OS-Vorteil von 6,6 Monaten unter T-DXd (HR 0,64; 95%-KI 0,49–0,84; p=0,001). In einer explorativen Analyse konnten Modi und Kollegen nachweisen, dass das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat auch das PFS (HR 0,46) und das OS (HR 0,48) bei Patienten mit HR- und triple-negativen Tumoren erhöhen konnte. Es zeigten sich in dieser Studie laut Modi keine neuen Sicherheitssignale für T-DXd. Zu beachten sei eine bei 12% der Patienten unter T-DXd aufgetretene Lungentoxizität, die frühzeitig behandelt werden müsse, mahnte Modi. Neuer Standard bei HER2-low-Mammakarzinom Mit diesen praxisverändernden Ergebnissen könnten nun die Vorteile der HER2-gezielten Therapie auf die Patientenpopulation mit metastasiertem HER2-low-Mammakarzinom ausgeweitet werden, konstatierte Modi und bezeichnete T-DXd als neuen Standard für diese Patientengruppe. Auch die Diskutantin LoRusso befürwortete, dass die Standardbehandlung für HER2-low-Patienten aufgrund der Studiendaten angepasst werden sollte. Zusätzlich regte sie an, dass es zukünftig sensitivere Methoden brauche als Immunhistochemie und Fluroreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH), um HER2-low-Patienten zu identifizieren. LoRusso sieht zudem großes Potenzial von T-DXd in anderen Entitäten, wozu gerade Patienten mit soliden Tumoren und HER2-Mutationen in die Studie DESTINY-PanTumor01 rekrutiert werden. Parallel dazu müssten nach ihrer Meinung dringend die Resistenzmechanismen für T-DXd erforscht werden, denn trotz phänomenalem und anhaltendem Ansprechen würde der metastatische Brustkrebs letztendlich doch progredieren. Referenz: 1Modi S et al.: n: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. ASCO Annual Meeting 2022, Abstr. LBA3 Quelle: Springermedizin.de

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