Gentherapie gegen Hämophilie B ist in der ersten Phase-III-Studie HOPE-B sicher und wirksam

Etranakogen Dekaparvovec erhöhte die Produktion des Blutgerinnungsproteins Faktor IX bei 52 Patienten in der bislang größten und umfassendsten Gentherapie-Studie zur Hämophilie B erheblich. Nach einer Einzeldosis stieg die FIX-Aktivität bei Patienten mit schwerer/mittelschwerer HB nach 26 Wochen ohne prophylaktische Immunsuppression in den unteren Normalbereich oder den Bereich einer leichten Hämophilie B. Die Patienten konnten die Prophylaxe abbrechen und es erfolgte bei der Mehrheit ein Blutungsstillstand. Die meisten Patienten mit Hämophilie B (HB) sind lebenslang an ein prophylaktisches Faktor-Regime mit ein bis zwei intravenösen Infusionen pro Woche gebunden. Etranakogen Dezaparvovec ist eine experimentelle Gentherapie gegen HB, die einen Adeno-assoziierten Virus-Serotyp 5 (AAV5)-Vektor beinhaltet, der ein kodonoptimiertes Padua-Varianten-Humanfaktor IX (FIX)-Gen mit einem leberspezifischen Promotor enthält. In der Gentherapie werden Viruspartikel verwendet, um manipulierte Gene zu Zellen in der Leber zu transportieren. Diese Gene ersetzen das fehlerhafte Faktor IX-Gen des Patienten und ermöglichen es dem eigenen Körper des Patienten, kontinuierlich Faktor IX zu produzieren. Obwohl die meisten klinischen Gentherapie-Studien Patienten mit bereits vorhandenen neutralisierenden Antikörpern (NAbs) gegen den Kapsid-Serotyp ausschließen, deuten frühe klinische Studien und nicht-menschliche Primatendaten darauf hin, dass Titer von Anti-AAV5-NAbs eine erfolgreiche Transduktion mit Etranakogen Dekaparvovec möglicherweise nicht ausschließen. In einer Phase-IIb-Studie zeigte eine Einzeldosis von Etranakogen Dekaparvovec bereits eine mittlere FIX-Aktivität von 41,0% bei drei Patienten nach einem Jahr. Daher wurde nun in der Phase-III-Studie HOPE-B initiiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Etranakogen Dekaparvovec bei Erwachsenen mit HB mit NAbs weiter zu bewerten. Am ASH 2020 wurden nun die Ergebnisse nach 26 Wochen berichtet. In diese offene, einarmige multinationale Einzeldosisstudie der Phase III wurden männliche Patienten mit schwerer oder mittelschwerer HB (FIX ≤2%) eingeschlossen. Alle Patienten erhielten vor der Studie eine routinemäßige FIX-Prophylaxe bzw. waren abhängig von der Faktor IX-Ersatztherapie. 70% hatten in den sechs Monaten vor Studienbeginn trotz dieser prophylaktischen Behandlung Blutungen. Bereits bestehende NAbs zu AAV5 waren kein Ausschlussgrund. Etwa 40% der Studienteilnehmer hatten Antikörper gegen AAV5, den in Etranakogen Dekaparvovec verwendeten viralen Vektor. Nach einer mindestens sechsmonatigen Einführungsphase, in der die Blutung/Faktorverwendung überwacht wurde, erhielten die Patienten eine intravenöse Einzeldosis von Etranakogen Dekaparvovec (2 × 10 13gc/kg). Die primären Studienendpunkte umfassten die FIX-Aktivität 26 und 52 Wochen nach der Gabe der Gentherapie und die Blutungsrate nach 52 Wochen. Ergebnisse Von den insgesamt 75 Patienten konnten 54 nach 26 Monaten ausgewertet werden (44 mit schwerer, 10 mit mittelschwerer HB), das Durchschnittsalter (± SD) betrug 41,5 (15,8) Jahre. 38 von 54 Patienten (70,4%) hatten während der Einführungsphase trotz Prophylaxe Blutungen gezeigt (n = 123), und 23 von 54 Patienten (42,6%) hatten zu Studienbeginn NAbs gegen AAV5 (maximaler Titer: 3212,3). Nach Erhalt der Gentherapie stieg die Faktor IX-Aktivität nach 26 Wochen rasch von einem Ausgangswert von bis zu 2% (mittelschwere bis schwere Hämophilie) auf durchschnittlich 37% (sehr leichte Hämophilie) an. Auf dieser Ebene ist das Blutungsrisiko eines Patienten im Wesentlichen das gleiche wie bei jemandem ohne Hämophilie. Die primären Studienendpunkte wurden somit erreicht. Bis zu einem Titer von 678,2 wurde keine Korrelation bereits vorhandener NAbs mit der FIX-Aktivität festgestellt. 96,3% der Patienten absolvierten die Routineprophylaxe erfolgreich. 39 von 54 Patienten (72,2%) wiesen keinerlei Blutungen in den ersten 26 Wochen nach der Behandlung auf; 15 Patienten berichteten über insgesamt 21 Blutungen. Der mittlere (SD) FIX-Verbrauch (IE/Jahr/Patient) betrug 292.304 (± 171.079) während der Einführungsphase und ging in Woche 26 auf 12.622 (± 36.466) zurück (96,0% Reduzierung, n = 54). Insgesamt benötigten 37 Patienten (68,5%) eine Behandlung wegen unerwünschter Nebenwirkungen, von denen die meisten jedoch mild waren (81,5%). Es traten keine Todesfälle auf und es wurden keine behandlungsbedingten SAEs gemeldet. Die Patienten werden nun noch fünf Jahre lang weiter beobachtet und über einen Zeitraum von 52 Wochen werden sie auf eine anhaltende Faktor IX-Produktion und eine wirksame Blutungskontrolle hin untersucht. Von Patienten gemeldete Ereignisse werden ausgewertet, um die Auswirkungen auf die Lebensqualität zu bewerten. Diese Daten könnten die Anzahl der Patienten, die möglicherweise für eine Gentherapie in Frage kommen, deutlich erhöhen. Quelle: Pipe SW et al.: First Data from the Phase 3 HOPE-B Gene Therapy Trial: Efficacy and Safety of Etranacogene Dezaparvovec (AAV5-Padua hFIX variant; AMT-061) in Adults with Severe or Moderate-Severe Hemophilia B Treated Irrespective of Pre-Existing Anti-Capsid Neutralizing Antibodies, ASH 2020, #LBA6

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