Erster STAMP-Inhibitor Asciminib bei Patienten mit resistenter/intoleranter CML erfolgreich

Zur Inhibition des für die chronische myeloische Leukämie (CML) charakteristischen BCR-ABL-Fusionsproteins stehen heute fünf verschiedene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten bis dritten Generation zur Verfügung. Unter der Behandlung mit diesen TKI ist es in der Vergangenheit zu einer eindrücklichen Verbesserung der Prognose betroffener Patienten gekommen. Trotz aller Fortschritte ist insbesondere die Behandlung von Patienten mit CML in chronischer Phase, die bereits gegenüber zwei oder mehr Vortherapien resistent oder intolerant sind, nach wie vor herausfordernd: „Die vorhandenen Therapien sind entweder nur mäßig effektiv oder schlecht verträglich – oder beides“, kommentierte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Universität Jena. Dies gelte beispielsweise für Ponatinib, das zwar bei vorbehandelten Patienten wirksam ist, zugleich aber auch mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist. Bosutinib ist derzeit der einzige Zweitgenerations-TKI, der in prospektiven Studien bei Patienten mit CML, die bereits mit mindestens zwei TKI vorbehandelt wurden, eine klinische Wirksamkeit gezeigt hat. Asciminib besitzt neuen Wirkmechanismus „Eine vielversprechende neue Behandlungsoption für die Drittlinientherapie könnte jetzt mit Asciminib verfügbar werden“, zeigte sich Hochhaus überzeugt. Der selektive BCR-ABL-Inhibitor besitzt gegenüber den bisherigen TKI einen neuen Wirkmechanismus: „Er greift nicht an der ATP-Bindungsstelle, sondern in der Myristoyl-Bindungstasche von BCR-ABL an“, erläuterte Hochhaus. Damit sei der neue TKI der erste Vertreter der neuen Substanzklasse der STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket)-Inhibitoren. Für eine Monotherapie mit Asciminib war in einer Phase-I-Studie bei intensiv vorbehandelten Patienten mit CML in chronischer Phase bereits im Vorfeld eine klinische Aktivität beobachtet worden. In der derzeit laufenden, randomisierten Phase-III-Studie ASCEMBL wird daher die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib gegenüber Bosutinib bei CML-Patienten nach dem Versagen von oder der Resistenz gegenüber mindestens zwei Vortherapien untersucht. In die Studie wurden 233 Patienten mit CML in chronischer Phase aufgenommen, die zu Behandlungsbeginn BCR-ABL1IS-Werte >0,1% und keine T315I- oder V299L-Resistenzmutationen im BCR-ABL1-Gen aufwiesen. Die Patienten erhielten entweder Asciminib 2 x 40mg/Tag (n=157) oder Bosutinib 1 x 500 mg/Tag (n=76). Im Fall eines Therapieversagens unter Bosutinib konnten die Patienten in den Asciminib-Arm wechseln. Primärer Studienendpunkt war eine gute molekulare Remission (MMR) nach 24 Wochen, sekundäre Endpunkte u. a. die MMR-Rate nach 96 Wochen, Sicherheit und Verträglichkeit sowie das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Wirksamkeit nahezu verdoppelt „Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Nach 24 Wochen betrug die MMR im Asciminib-Arm 25,5% gegenüber 13,2% im Bosutinib-Arm“, berichtete Hochhaus. Dies entsprach somit nahezu einer Verdopplung der Wirksamkeit gegenüber dem bisherigen Behandlungsstandard. „Die Überlegenheit von Asciminib zeigte sich über alle Patientensubgruppen hinweg und wurde bereits nach etwa zwölf Wochen zwischen den beiden Behandlungsarmen sichtbar“, ergänzte der Onkologe. Zudem hätten die Patienten der Asciminib-Gruppe etwa doppelt so häufig wie unter Bosutinib ein tiefes molekulares Ansprechen (MR4) erreicht (10,8% versus 5,3%), eine MR4.5 zeigten 8,9% versus 1,3%. Unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder höher traten bei 50,6% der Patienten unter Asciminib und bei 60,5% der Patienten unter Bosutinib auf und führten nur bei 5,1% der Patienten des Asciminib-Arms zum Abbruch der Therapie (Bosutinib: 21,1%). „Das Verträglichkeitsprofil war sehr gut. Diese Beobachtung liefert einen Beweis auch dafür, dass die Nebenwirkungen der Therapie umso geringer sind, je spezifischer der TKI ist“, schloss der Onkologe. Quelle: Hochhaus A et al.: Efficacy and Safety Results from ASCEMBL, a Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, vs Bosutinib (BOS) in Patients (Pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Previously Treated with ≥2 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs). ASH 2020, Abstr. LBA4

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