Die chronische Pankreatitis

Die chronische/akute Schmerzsymptomatik sollte entsprechend dem WHO-Stufenschema therapiert werden. Auf der ersten Stufe sollten Paracetamol und Metamizol bevorzugt werden, auf Stufe 2 steht Tramadol zur Verfügung. Hier stehen zusätzlich auch Antidepressiva, wie Sertralin oder Antikonvulsiva, wie etwa Pregabalin oder Gabapentin, zur Verfügung [1, 4]. Stenosen mit Gangerweiterung und Pankreassteine können aufgrund der Obstruktion zu einer massiven Schmerzsymptomatik führen (Abb. 2). In diesem Fall ist neben der akuten Schmerztherapie eine Besprechung in einem multidisziplinären Board mit aktueller Bildgebung zur Therapieplanung notwendig. Vor der Eskalation auf Opioide (WHO Stufe 3) sollte ebenso eine Vorstellung an einer Spezialabteilung erfolgen, um potenziell endoskopisch/chirurgisch behandelbare Ursachen abzuklären. Zur Auswahl stehen endoskopische Interventionen mit Stenting, die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) bzw. endoskopische Laserlithotripsie oder, je nach Komorbiditäten und Verlauf, die operative Sanierung [3]. Die ESWL wird für Pankreasgangsteine über 5 mm im Kopf‑/Körperbereich zur Anwendung gebracht. Das Stenting des Pankreashauptgangs kann bei schmerzhaften Stenosen mittels Plastikstents erfolgen [15]. Je nach Expertise stellt die Plexus-coeliacus-Blockade im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf ebenso eine Option dar [4, 7].

Ebenso wie die endokrine Insuffizienz tritt die exokrine Insuffizienz – eine Verminderung der Enzymproduktion/Bikarbonatsekretion – erst mit fortschreitender Erkrankung auf, meist nach etwa 10 bis 15 Jahren [16]. Dies ist auf den progredienten Parenchymverlust bei hoher Reserve der Drüse zurückzuführen. Akute Schübe mit nekrotisierenden Verläufen können diesen Prozess beschleunigen. Ebenso kann eine Obstruktion des Pankreasgangs eine exokrine Insuffizienz hervorrufen bzw. aggravieren. Im Vordergrund stehen dabei Gewichtsverlust und Steatorrhoe. Allerdings kann es bereits bei leichter bis mittelgradiger Insuffizienz zur Störung der Aufnahme fettlöslicher Vitamine und somit entsprechenden kognitiven Einschränkungen kommen. Ein Mangel an Zink und Magnesium ist ebenso mit einer chronischen Pankreatitis assoziiert [1].

Im Rahmen der initialen Abklärung einer chronischen Pankreatitis und auch im Verlauf gilt es die exokrine Funktion regelmäßig zu evaluieren. Am weitesten verfügbar ist die Stuhl-Elastase-Bestimmung. Eine Limitation ist hierbei die geringe Sensitivität und Spezifität des Tests, sodass leichte und mittelgradige Insuffizienzen nicht festgestellt werden können. Die Diagnose kann bei typischem klinischem Bild mit Gewichtsverlust, Diarrhoe und anderen primär auf die Malabsorption zurückführbaren abdominellen Beschwerden dennoch gestellt und eine Enzymsubstitution mit Pankreatin eingeleitet werden. Es ist jedoch anzumerken, dass in Österreich derzeit nur Pankreatin vom Schwein verfügbar ist, dementsprechend sind die Patienten aufzuklären [1, 7, 17].

Wichtig ist es, die Therapie in einer adäquaten Dosierung zu beginnen – 50.000 Einheiten zu den Hauptmahlzeiten und 10.000 bis 25.000 zu den Zwischenmahlzeiten. Dabei sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass der Fettanteil der Nahrung für die Dosierung entscheidend ist und entsprechend individuell angepasst werden soll. Schwere Nebenwirkungen einer Hochdosis-Pankreatin-Therapie sind bei Erwachsenen nicht bekannt. Die Enzyme sollten nicht bei über 37 °C gelagert werden (optimal < 25 °C). Die Einnahme sollte verteilt während der Mahlzeit oder am Schluss erfolgen. Bei > 100.000 Einheiten pro Mahlzeit und fehlender Besserung der Symptomatik sollten die Therapieadhärenz sowie die Differenzialdiagnosen evaluiert werden [3, 17].

Der pankreaoprive Diabetes (Diabetes Typ 3c/severe insulin deficient diabetes – SIDD) ist im Untergang der B‑Zellen des Pankreas begründet und zeichnet sich durch den Mangel von Insulin und C‑Peptid bei erhaltener Insulinsensitivität aus. Daher ist ein inadäquater C‑Peptid-Spiegel bei Hyperglykämie und bei bekannter destruierender Pankreaserkrankung ohne Hinweis auf einen Typ-1-Diabetes (negative Antikörper) diagnostisch [18]. Er entsteht bei bis zu 80 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis. Bei nekrotisierenden Verläufen kann es entsprechend der Ausdehnung bzw. dem Parenchymverlust zu einem schnelleren Auftreten kommen [19, 20].

Im Gegensatz zum Typ-2-Diabetes kommt es beim Typ-3c-Diabetes zu einer raschen Insulinabhängigkeit mit hohem Hyper- und Hypoglykämierisiko. Dieser Umstand kann durch die ebenso fehlende hormonelle Gegenregulation aus den A‑Zellen des Pankreas durch Glukagon sowie eine schlecht eingestellte exokrine Insuffizienz mit konsekutiver Störung der enteralen Inkretin-Achse miterklärt werden [18]. Orale Antidiabetika spielen daher eine untergeordnete Rolle. Ein Versuch kann aber bei Typ-2-/Typ-3c-Mischtypen (erhaltener B‑Zellfunktion) unter engmaschiger Kontrolle gestartet werden. Eine neue Metaanalyse zeigte kein erhöhtes Pankreatitisrisiko für GLP-1-Agonisten, allerdings für DPP-4-Inhibitoren [21].

Zuletzt wurde im ESCAPE-Trial die Überlegenheit der chirurgischen Therapie bei Patienten mit kurzzeitiger Opioidtherapie und einem erweiterten Ductus pancreaticus über 5 mm gegenüber der endoskopischen Therapie im Sinn einer besseren Schmerzkontrolle nachgewiesen [22]. Damit ist die operative Sanierung für symptomatische Pankreasgangstenosen mit seit Kurzem bestehender Opioidpflichtigkeit indiziert. Da sie jedoch mit einer höheren Letalität vergesellschaftet ist, kann auch initial ein 3‑monatiges Stenting des Pankreasgangs erfolgen; bei fehlender Besserung (Evaluierung nach 6 bis 8 Wochen) ist die operative Sanierung erneut in Betracht zu ziehen [1, 15]. Die Operation zeigt sich auch bei rezidivierenden, symptomatischen Pankreasgangsteinen der endoskopischen Therapie überlegen [1]. Symptomatische Pseudozysten sollten primär endoskopisch und je nach Lokalisation und Größe transpapillär oder endosonographisch gezielt transmural abgeleitet werden. Bei Rezidiven kann eine chirurgische Sanierung erfolgen. Auch bei einer biliären Stenose steht die endoskopische Versorgung mittels 12-monatigem Stentingprogramm im Vordergrund (Abb. 3). Die chirurgische Sanierung ist nach Therapieversagen indiziert. Das Stenting erfolgt bei Gallengang- und Pankreasgangstenosen mit Plastikstents oder fcSEMS („fully covered self-expanding metal stents“; [1, 15]). Mittels neuer Generationen von biodegradablen Stents lässt sich die Anzahl der Interventionen bei einem Stentingprogramm von pankreatischen oder biliären Stenosen potenziell verringern (Abb. 4a, b). Langzeitdaten hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils sowie der Kosten-Nutzen-Effizienz liegen allerdings noch nicht vor. Eingeblutete Pseudozysten sowie Pseudoaneurysmata sind primär einer angiographischen Intervention zuzuweisen [4].

Bei massiver Lipaseauslenkung im Rahmen einer Obstruktion kann es zum seltenen Krankheitsbild eines Pankreatitis-Pannikulitis-Polyarthritis(PPP)-Syndroms kommen (Abb. 5a, b). Hierbei zeigt sich in der Hautstanze eine subdermale Fettgewebsnekrose. Die assoziierte Arthritis betrifft vor allem die peripheren Gelenke. Die typische Schmerzsymptomatik einer Pankreatitis kann jedoch fehlen oder sich nur unspezifisch manifestieren. Nachdem die Obstruktion behoben wird, sind die Symptome meist rasch rückläufig [23].

Gegebenenfalls kann es auch zu komplizierten Verläufen mit rezidivierenden Pseudozysten oder Pankreasnekrosen kommen. Es drohen hierbei systemische Komplikationen wie das Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) oder bei infizierter Pseudozyste/Nekrose eine Sepsis mit Multiorganversagen.

Multiple Antibiotikaregime sind mit einer erhöhten Resistenzlage, einem höheren Risiko für Pilzinfektionen (Candida albicans) und damit einer höheren Mortalität vergesellschaftet. Daher ist die Indikation zur antibiotischen Therapie im Fall einer nekrotisierenden Pankreatitis ohne klare Anzeichen einer Infektion mit Zurückhaltung zu stellen. Erhöhte Inflammationsparameter sowie Fieber sind im Rahmen eines Pankreatitisschubs ohne bakterielle Infektion häufig und stellen daher keine Indikation dar [24].

Bei interventionsbedürftigen, infizierten Pseudozysten oder Pankreasnekrosen ist eine antibiotische Therapie periinterventionell und je nach Verlauf postinterventionell indiziert. Ebenso verhält es sich bei dem Versuch einer transpapillären Zystendrainage [1, 25].

Generell sollte für die Intervention einer Pseudozyste oder einer Pankreasnekrose mindestens 4–6 Wochen gewartet werden. In diesem Zeitraum kommt es meist zu einer adäquaten Organisation der fluiden/nekrotischen Ansammlung mit Ausbildung einer Wandstruktur im Sinn einer Pankreaszyste/„walled-off pancreatic necrosis“ (WOPN), bei der die Intervention mit einem deutlich größeren Erfolg und einer geringeren Komplikationsrate vergesellschaftet ist. In mehreren Studien zeigte sich dabei der minimal-invasive Step-up-Approach gegenüber der offenen chirurgischen Sanierung als überlegen [24, 25]. Der endoskopische transmurale Zugang ist dabei der perkutanen Drainage aufgrund des geringen Fistelrisikos überlegen. Bei großen oder komplexen nekrotischen Ansammlungen kann, neben einem transmuralen, ein zusätzlicher perkutaner Drainageweg zur kontinuierlichen Lavage gelegt werden. Die nächste Eskalationsstufe bilden die endoskopische Nekrosektomie (mit oder ohne Multi-gate-Approach) und in weiterer Folge das videoassistierte retroperitoneale Debridgement sowie die laparoskopische transgastrische Nekrosektomie. Eine offene Operation sollte nur als Ultima Ratio bzw. bei Komplikationen, im Sinn eines akuten Abdomens, erfolgen [24, 25].

Besteht ein schwerer Verlauf mit der Notwendigkeit einer frühen Drainage von peripankreatischen Flüssigkeitsansammlungen oder Nekrosen, so ist bei einem Bestehen von weniger als 2 Wochen die perkutane Drainage die Herangehensweise der Wahl [25].

Die frühzeitige Kontaktaufnahme und der Transfer in ein spezialisiertes Zentrum bei absehbarem kompliziertem Verlauf sollte unbedingt erfolgen, um den Behandlungsverlauf zu optimieren und zu verkürzen. Ein initial zu aggressives Behandlungskonzept kann, besonders durch Sekundärinfektion der peripankreatischen Ansammlungen, den Langzeitverlauf erheblich verschlechtern.

Es werden AIP Typ I (lymphoplasmozytäre sklerosierende Pankreatitis) und Typ II (idiopathische gangzentrierte chronische Pankreatitis) unterschieden. Handelt es sich bei der AIP Typ I um eine IgG4-assoziierte Systemerkrankung mit chronischem Verlauf in der älteren männlichen Bevölkerung, steht dieser mit der AIP Typ II eine pankreasspezifische Erkrankung des jungen Erwachsenenalters gegenüber. Sie präsentiert sich in 50 % der Fälle als akute Pankreatitis und tritt oft mit chronischen Darmerkrankungen auf. Mit einem der Leitsymptome der beiden Erkrankungen, dem schmerzlosen Ikterus bei Pseudotumor im Pankreaskopfbereich, stellt die AIP eine wichtige Differenzialdiagnose des Pankreaskarzinoms dar. In diesem Fall muss der Patient in einem Zentrum multidisziplinär betreut und hier die Entscheidung einer vorrangigen Punktion, eines Steroidtrials mit Reevaluierung nach 2 Wochen oder einer Pankreaskopfresektion getroffen werden [5, 26].

Histologie und Bildgebung (CT/MRT) sind die Eckpfeiler der Diagnose. Die Therapie der AIP Typ I besteht aus einem initialen Kortisonstoß für 4 Wochen mit langsamer Reduktion der Dosis auf eine Erhaltungstherapie für zumindest 3 Monate bis 3 Jahre bei entsprechendem Risikoprofil [27]. Im Fall der AIP II ist aufgrund des geringen Rezidivrisikos keine Erhaltungstherapie notwendig. Bei anhaltender Kortisonabhänigkeit sollte das Regime um andere Immunmodulatoren ergänzt werden. Hier gewinnt Rituximab zunehmend an Bedeutung [1, 28, 29].

Patienten, die an einer chronischen Pankreatitis leiden, sind für das Pankreaskarzinom mit einem relativen Risiko von 6,1 bis 11,8 besonders vulnerabel. Daher gilt es auf Warnzeichen zu achten, wie den unerklärbaren Gewichtsverlust trotz optimierter Enzym- und Nährstoffsubstitution sowie dem plötzlichen Auftreten/der Verschlechterung eines Diabetes oder eines Ikterus. Zusätzlich wird das Risiko durch persistierenden Nikotin- und Alkoholabusus erhöht. Patienten mit hereditären Pankreatitiden (PRSS1) sollte ab dem 40. Lebensjahr (bzw. 20 Jahre nach Symptombeginn) ein Screeningprogramm angeboten werden [1].