nach oben

Erschienen in:

02.03.2022 | Forschung

Genetik der Lungenfibrose

verfasst von: Prof. Dr. Philipp Markart, Dr. Fotios Drakopanagiotakis, Prof. Dr. Malgorzata Wygrecka

Erschienen in: Wiener klinisches Magazin | Ausgabe 2/2022

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Zusammenfassung

Nach heutigem Verständnis können sowohl genetische Faktoren wie auch Umweltfaktoren zur Entstehung einer idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) und anderer idiopathischer interstitieller Pneumonien beitragen. Familiäre Formen machen bis zu 20 % aller idiopathischen interstitiellen Pneumonien aus. In diesen Familien konnten verschiedene Genvarianten nachgewiesen werden, die sich teilweise auch bei sporadischer IPF finden. Diese Genvarianten betreffen v. a. die Funktion der Telomere bzw. des Telomerasekomplexes und das pulmonale Surfactantsystem. Darüber hinaus wurde eine Genvariante im Mucin 5B-Promotor und deren Assoziation mit familiärer und sporadischer Lungenfibrose detektiert. Schließlich wurden Varianten weiterer Gene identifiziert, die mit der Entstehung einer Lungenfibrose assoziiert sind und die einen Bezug haben zur Inflammation, Immunantwort/Wirtsabwehr, DNA(Desoxyribonukleinsäure)-Reparaturprozessen, Zelladhäsion, Fibroblastenbiologie oder Epithelzellfunktion. Die wichtigsten Genvarianten bei familiären und sporadischen idiopathischen interstitiellen Pneumonien werden in diesem Beitrag vorgestellt. Innovative Methoden wie Gesamtexomsequenzierung oder Gesamtgenomsequenzierung in Kombination mit bioinformatischen Analysen werden in Zukunft dazu beitragen, genetische Signaturen und individuelle genetische Hintergründe bei Lungenfibrosepatienten zu erkennen. Dies ist die Voraussetzung für eine Stratifizierung von Lungenfibrosepatienten in verschiedene molekulare Endotypen, d. h. Subgruppen mit individuellem genetischem Hintergrund und spezifischen pathobiologischen, molekularen und umweltbedingten Merkmalen, und somit für die zukünftige Realisierung personalisierter Medizin bei dieser Patientengruppe.

Vorheriger Artikel Myokardinfarkt in der Herzchirurgie

Nächster Artikel Daten und Fakten zur besseren Planung

Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, Danoff S, Su SC, Cogan JD, Vulto I, Xie M, Qi X, Tuder RM, Phillips JA 3rd, Lansdorp PM, Loyd JE, Armanios MY (2008) Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A 105(35):13051–13056CrossRef

Allen RJ, Guillen-Guio B, Oldham JM, Ma SF, Dressen A, Paynton ML, Kraven LM, Obeidat M, Li X, Ng M, Braybrooke R, Molina-Molina M, Hobbs BD, Putman RK, Sakornsakolpat P, Booth HL, Fahy WA, Hart SP, Hill MR, Hirani N, Hubbard RB, McAnulty RJ, Millar AB, Navaratnam V, Oballa E, Parfrey H, Saini G, Whyte MKB, Zhang Y, Kaminski N, Adegunsoye A, Strek ME, Neighbors M, Sheng XR, Gudmundsson G, Gudnason V, Hatabu H, Lederer DJ, Manichaikul A, Newell JD Jr, O’Connor GT, Ortega VE, Xu H, Fingerlin TE, Bossé Y, Hao K, Joubert P, Nickle DC, Sin DD, Timens W, Furniss D, Morris AP, Zondervan KT, Hall IP, Sayers I, Tobin MD, Maher TM, Cho MH, Hunninghake GM, Schwartz DA, Yaspan BL, Molyneaux PL, Flores C, Noth I, Jenkins RG, Wain LV (2020) Genome-wide association study of susceptibility to idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 201(5):564–574CrossRef

Allen RJ, Porte J, Braybrooke R, Flores C, Fingerlin TE, Oldham JM, Guillen-Guio B, Ma SF, Okamoto T, John AE, Obeidat M, Yang IV, Henry A, Hubbard RB, Navaratnam V, Saini G, Thompson N, Booth HL, Hart SP, Hill MR, Hirani N, Maher TM, McAnulty RJ, Millar AB, Molyneaux PL, Parfrey H, Rassl DM, Whyte MKB, Fahy WA, Marshall RP, Oballa E, Bossé Y, Nickle DC, Sin DD, Timens W, Shrine N, Sayers I, Hall IP, Noth I, Schwartz DA, Tobin MD, Wain LV, Jenkins RG (2017) Genetic variants associated with susceptibility to idiopathic pulmonary fibrosis in people of European ancestry: a genome-wide association study. Lancet Respir Med 5(11):869–880CrossRef

Araki T, Putman RK, Hatabu H, Gao W, Dupuis J, Latourelle JC, Nishino M, Zazueta OE, Kurugol S, Ross JC, San José Estépar R, Schwartz DA, Rosas IO, Washko GR, O’Connor GT, Hunninghake GM (2016) Development and progression of interstitial lung abnormalities in the Framingham Heart Study. Am J Respir Crit Care Med 194(12):1514–1522CrossRef

Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, Markin C, Lawson WE, Xie M, Vulto I, Phillips JA 3rd, Lansdorp PM, Greider CW, Loyd JE (2007) Telomerase mutations in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 356(13):1317–1326CrossRef

Borie R, Kannengiesser C, Hirschi S, Le Pavec J, Mal H, Bergot E, Jouneau S, Naccache JM, Revy P, Boutboul D, Peffault de la Tour R, Wemeau-Stervinou L, Philit F, Cordier JF, Thabut G, Crestani B, Cottin V, Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies “Orphelines” Pulmonaires (GERM“O”P) (2015) Severe hematologic complications after lung transplantation in patients with telomerase complex mutations. J Heart Lung Transplant 34(4):538–546CrossRef

Calado RT, Young NS (2009) Telomere diseases. N Engl J Med 361(24):2353–2365CrossRef

Campo I, Zorzetto M, Mariani F, Kadija Z, Morbini P, Dore R, Kaltenborn E, Frixel S, Zarbock R, Liebisch G, Hegermann J, Wrede C, Griese M, Luisetti M (2014) A large kindred of pulmonary fibrosis associated with a novel ABCA3 gene variant. Respir Res 15:43CrossRef

Chung JH, Peljto AL, Chawla A, Talbert JL, McKean DF, Rho BH, Fingerlin TE, Schwarz MI, Schwartz DA, Lynch DA (2016) CT imaging phenotypes of pulmonary fibrosis in the MUC5B promoter site polymorphism. Chest 149(5):1215–1222CrossRef

10.

Cogan JD, Kropski JA, Zhao M, Mitchell DB, Rives L, Markin C, Garnett ET, Montgomery KH, Mason WR, McKean DF, Powers J, Murphy E, Olson LM, Choi L, Cheng DS, Blue EM, Young LR, Lancaster LH, Steele MP, Brown KK, Schwarz MI, Fingerlin TE, Schwartz DA, Lawson WE, Loyd JE, Zhao Z, Phillips JA 3rd, Blackwell TS, Genomics UoWCfM (2015) Rare variants in RTEL1 are associated with familial interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 191(6):646–655CrossRef

11.

Cronkhite JT, Xing C, Raghu G, Chin KM, Torres F, Rosenblatt RL, Garcia CK (2008) Telomere shortening in familial and sporadic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 178(7):729–737CrossRef

12.

Crossno PF, Polosukhin VV, Blackwell TS, Johnson JE, Markin C, Moore PE, Worrell JA, Stahlman MT, Phillips JA 3rd, Loyd JE, Cogan JD, Lawson WE (2010) Identification of early interstitial lung disease in an individual with genetic variations in ABCA3 and SFTPC. Chest 137(4):969–973CrossRef

13.

Fingerlin TE, Murphy E, Zhang W, Peljto AL, Brown KK, Steele MP, Loyd JE, Cosgrove GP, Lynch D, Groshong S, Collard HR, Wolters PJ, Bradford WZ, Kossen K, Seiwert SD, du Bois RM, Garcia CK, Devine MS, Gudmundsson G, Isaksson HJ, Kaminski N, Zhang Y, Gibson KF, Lancaster LH, Cogan JD, Mason WR, Maher TM, Molyneaux PL, Wells AU, Moffatt MF, Selman M, Pardo A, Kim DS, Crapo JD, Make BJ, Regan EA, Walek DS, Daniel JJ, Kamatani Y, Zelenika D, Smith K, McKean D, Pedersen BS, Talbert J, Kidd RN, Markin CR, Beckman KB, Lathrop M, Schwarz MI, Schwartz DA (2013) Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for pulmonary fibrosis. Nat Genet 45(6):613–620CrossRef

14.

García-Sancho C, Buendía-Roldán I, Fernández-Plata MR, Navarro C, Pérez-Padilla R, Vargas MH, Loyd JE, Selman M (2011) Familial pulmonary fibrosis is the strongest risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 105(12):1902–1907CrossRef

15.

Hobbs BD, Putman RK, Araki T, Nishino M, Gudmundsson G, Gudnason V, Eiriksdottir G, Zilhao Nogueira NR, Dupuis J, Xu H, O’Connor GT, Manichaikul A, Nguyen J, Podolanczuk AJ, Madahar P, Rotter JI, Lederer DJ, Barr RG, Rich SS, Ampleford EJ, Ortega VE, Peters SP, O’Neal WK, Newell JD Jr, Bleecker ER, Meyers DA, Allen RJ, Oldham JM, Ma SF, Noth I, Jenkins RG, Maher TM, Hubbard RB, Wain LV, Fingerlin TE, Schwartz DA, Washko GR, Rosas IO, Silverman EK, Hatabu H, Cho MH, Hunninghake GM (2019) Overlap of genetic risk between interstitial lung abnormalities and idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 200(11):1402–1413CrossRef

16.

Hodgson U, Pulkkinen V, Dixon M, Peyrard-Janvid M, Rehn M, Lahermo P, Ollikainen V, Salmenkivi K, Kinnula V, Kere J, Tukiainen P, Laitinen T (2006) ELMOD2 is a candidate gene for familial idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Hum Genet 79(1):149–154CrossRef

17.

Hunninghake GM, Hatabu H, Okajima Y, Gao W, Dupuis J, Latourelle JC, Nishino M, Araki T, Zazueta OE, Kurugol S, Ross JC, San José Estépar R, Murphy E, Steele MP, Loyd JE, Schwarz MI, Fingerlin TE, Rosas IO, Washko GR, O’Connor GT, Schwartz DA (2013) MUC5B promoter polymorphism and interstitial lung abnormalities. N Engl J Med 368(23):2192–2200CrossRef

18.

Kropski JA, Mitchell DB, Markin C, Polosukhin VV, Choi LA, Johnson JE, Lawson WE, Phillips JA 3rd, Cogan JD, Blackwell TS, Loyd JE (2014) A novel dyskerin (DKC1) mutation is associated with Familial Interstitial Pneumonia. Chest 146(1):e1–e7CrossRef

19.

Ley B, Newton CA, Arnould I, Elicker BM, Henry TS, Vittinghoff E, Golden JA, Jones KD, Batra K, Torrealba J, Garcia CK, Wolters PJ (2017) The MUC5B promoter polymorphism and telomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: an observational cohort-control study. Lancet Respir Med 5(8):639–647CrossRef

20.

van Moorsel CH, van Oosterhout MF, Barlo NP, de Jong PA, van der Vis JJ, Ruven HJ, van Es HW, van den Bosch JM, Grutters JC (2010) Surfactant protein C mutations are the basis of a significant portion of adult familial pulmonary fibrosis in a dutch cohort. Am J Respir Crit Care Med 182(11):1419–1425CrossRef

21.

van Moorsel CH, Ten Klooster L, van Oosterhout MF, de Jong PA, Adams H, van Es WH, Ruven HJ, van der Vis JJ, Grutters JC (2015) SFTPA2 mutations in familial and sporadic idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 192(10):1249–1252CrossRef

22.

Mulugeta S, Nguyen V, Russo SJ, Muniswamy M, Beers MF (2005) A surfactant protein C precursor protein BRICHOS domain mutation causes endoplasmic reticulum stress, proteasome dysfunction, and caspase 3 activation. Am J Respir Cell Mol Biol 32(6):521–530CrossRef

23.

Nathan N, Giraud V, Picard C, Nunes H, Dastot-Le Moal F, Copin B, Galeron L, De Ligniville A, Kuziner N, Reynaud-Gaubert M, Valeyre D, Couderc LJ, Chinet T, Borie R, Crestani B, Simansour M, Nau V, Tissier S, Duquesnoy P, Mansour-Hendili L, Legendre M, Kannengiesser C, Coulomb-L’Hermine A, Gouya L, Amselem S, Clement A (2016) Germline SFTPA1 mutation in familial idiopathic interstitial pneumonia and lung cancer. Hum Mol Genet 25(8):1457–1467CrossRef

24.

Nogee LM, Dunbar AE 3rd, Wert SE, Askin F, Hamvas A, Whitsett JA (2001) A mutation in the surfactant protein C gene associated with familial interstitial lung disease. N Engl J Med 344(8):573–579CrossRef

25.

Noth I, Zhang Y, Ma SF, Flores C, Barber M, Huang Y, Broderick SM, Wade MS, Hysi P, Scuirba J, Richards TJ, Juan-Guardela BM, Vij R, Han MK, Martinez FJ, Kossen K, Seiwert SD, Christie JD, Nicolae D, Kaminski N, Garcia JG (2013) Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality: a genome-wide association study. Lancet Respir Med 1(4):309–317CrossRef

26.

Oldham JM, Ma SF, Martinez FJ, Anstrom KJ, Raghu G, Schwartz DA, Valenzi E, Witt L, Lee C, Vij R, Huang Y, Strek ME, Noth I, IPFnet Investigators (2015) TOLLIP, MUC5B, and the response to n‑acetylcysteine among individuals with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 192(12):1475–1482CrossRef

27.

Peljto AL, Zhang Y, Fingerlin TE, Ma SF, Garcia JG, Richards TJ, Silveira LJ, Lindell KO, Steele MP, Loyd JE, Gibson KF, Seibold MA, Brown KK, Talbert JL, Markin C, Kossen K, Seiwert SD, Murphy E, Noth I, Schwarz MI, Kaminski N, Schwartz DA (2013) Association between the MUC5B promoter polymorphism and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. JAMA 309(21):2232–2239CrossRef

28.

Pulkkinen V, Bruce S, Rintahaka J, Hodgson U, Laitinen T, Alenius H, Kinnula VL, Myllarniemi M, Matikainen S, Kere J (2010) ELMOD2, a candidate gene for idiopathic pulmonary fibrosis, regulates antiviral responses. FASEB J 24(4):1167–1177CrossRef

29.

Seibold MA, Wise AL, Speer MC, Steele MP, Brown KK, Loyd JE, Fingerlin TE, Zhang W, Gudmundsson G, Groshong SD, Evans CM, Garantziotis S, Adler KB, Dickey BF, du Bois RM, Yang IV, Herron A, Kervitsky D, Talbert JL, Markin C, Park J, Crews AL, Slifer SH, Auerbach S, Roy MG, Lin J, Hennessy CE, Schwarz MI, Schwartz DA (2011) A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N Engl J Med 364(16):1503–1512CrossRef

30.

Stock CJ, Sato H, Fonseca C, Banya WA, Molyneaux PL, Adamali H, Russell AM, Denton CP, Abraham DJ, Hansell DM, Nicholson AG, Maher TM, Wells AU, Lindahl GE, Renzoni EA (2013) Mucin 5B promoter polymorphism is associated with idiopathic pulmonary fibrosis but not with development of lung fibrosis in systemic sclerosis or sarcoidosis. Thorax 68(5):436–441CrossRef

31.

Thomas AQ, Lane K, Phillips J 3rd, Prince M, Markin C, Speer M, Schwartz DA, Gaddipati R, Marney A, Johnson J, Roberts R, Haines J, Stahlman M, Loyd JE (2002) Heterozygosity for a surfactant protein C gene mutation associated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspecific interstitial pneumonitis in one kindred. Am J Respir Crit Care Med 165(9):1322–1328CrossRef

32.

Tsakiri KD, Cronkhite JT, Kuan PJ, Xing C, Raghu G, Weissler JC, Rosenblatt RL, Shay JW, Garcia CK (2007) Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc Natl Acad Sci U S A 104(18):7552–7557CrossRef

33.

Wang Y, Kuan PJ, Xing C, Cronkhite JT, Torres F, Rosenblatt RL, DiMaio JM, Kinch LN, Grishin NV, Garcia CK (2009) Genetic defects in surfactant protein A2 are associated with pulmonary fibrosis and lung cancer. Am J Hum Genet 84:52–59CrossRef

Titel: Genetik der Lungenfibrose
verfasst von: Prof. Dr. Philipp Markart
Dr. Fotios Drakopanagiotakis
Prof. Dr. Malgorzata Wygrecka
Publikationsdatum: 02.03.2022
Verlag: Springer Vienna
Erschienen in: Wiener klinisches Magazin / Ausgabe 2/2022
Print ISSN: 1869-1757
Elektronische ISSN: 1613-7817
DOI: https://doi.org/10.1007/s00740-022-00438-z

panorama

panorama

Daten und Fakten zur besseren Planung

aktuell

Heimhämodialyse

Dialyse

Therapiebegrenzung in der Intensivmedizin

Intensivmedizin
Ethik

Handlungsalgorithmus: Synkope

Notfallmedizin

Myokardinfarkt in der Herzchirurgie

Anästhesie & Intensivmedizin

Springer Medizin Österreich

Genetik der Lungenfibrose

Zusammenfassung

Weitere Artikel der Ausgabe 2/2022

panorama

Daten und Fakten zur besseren Planung

Heimhämodialyse

Therapiebegrenzung in der Intensivmedizin

Handlungsalgorithmus: Synkope

Myokardinfarkt in der Herzchirurgie

Springer Medizin Österreich

Zusammenfassung

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

panorama

Daten und Fakten zur besseren Planung

Heimhämodialyse

Therapiebegrenzung in der Intensivmedizin

Handlungsalgorithmus: Synkope

Myokardinfarkt in der Herzchirurgie