CRISPR-Gentherapie in UK zugelassen – als erste weltweit

In Großbritannien ist jetzt erstmals eine Gentherapie mittels CRISPR zugelassen worden, und zwar bei Sichelzellanämie und Beta-Thalassämie. Einerseits ist sie zwar hoch willkommen, andererseits werden die Kosten die Anwendung aber wohl beschränken. Gernot Krautberger / stock.adobe.com × Die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) hat die erste Therapie auf Basis der Genschere CRISPR/Cas zugelassen. Es handelt sich dabei um die Gentherapie „exa-cel“ gegen Sichelzellanämie und Beta-Thalassämie (britischer Handelsname: Casgevy). Wie es in einer Mitteilung des Science Media Center (SMC) heißt, soll Exa-cel die Patientinnen und Patienten von den schwächenden und schmerzhaften Auswirkungen der Bluterkrankungen befreien. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat für die Sichelzellanämie eine Entscheidung für den 8. Dezember angekündigt. Anfang Oktober hatte das FDA-Beratungsgremium bereits die Sicherheit und den klinischen Nutzen der Therapie betont. Über den Einsatz der Therapie gegen die Beta-Thalassämie soll im Frühjahr 2024 entschieden werden. Bei der europäischen EMA läuft derzeit noch ein Bewertungsverfahren für exa-cel. Fehler in den Genen für Hämoglobin Die Sichelzellanämie und die Beta-Thalassämie sind ja beides Erkrankungen, die durch Fehler in den Genen für Hämoglobin verursacht werden. Insbesondere die Sichelzellanämie kann für die Patienten bekanntermaßen lebensbedrohlich sein. Sie führt dazu, dass die roten Blutkörperchen die abnormale Form einer Sichel einnehmen. Diese Verformung tritt aufgrund einer Mutation im HBB-Gen auf: Der normale Blutfarbstoff Hämoglobin A (HbA) wird durch abnormales Hämoglobin S (HbS) ersetzt. Durch die Sichelzellform der Blutkörperchen kommt es zu starken Schmerzen, Anämien, Verstopfungen der Blutgefäße und Organschäden. Die einzige nachhaltige Therapie ist bislang eine Stammzelltransplantation. Weltweit werden jährlich rund 400.000 Neugeborene mit der Sichelzellkrankheit geboren, davon 80 Prozent in Afrika. Die Häufigkeit der genetischen Mutation ist ja eng mit der Verbreitung von Malaria verbunden. Bei Menschen mit Beta-Thalassämie kann der Gendefekt zu schwerer Blutarmut führen. Die Patientinnen und Patienten benötigen häufig regelmäßige Bluttransfusionen sowie lebenslang Injektionen und Medikamente. Die Beta-Thalassämie betrifft hauptsächlich Menschen mediterraner, südasiatischer und nahöstlicher Herkunft. Genetische Fehler lassen sich umkehren: Beispiel Sichelzellanämie Mithilfe von exa-cel ist es nun möglich, die genetischen Fehler beim Hämoglobin umzukehren. Die heilende Wirkung beruht zum Beispiel im Fall der Sichelzellanämie maßgeblich auf fetalem Hämoglobin. Zunächst werden den Betroffenen Blutstammzellen entnommen. Im Labor wird in diesen Stammzellen mit der Genschere CRISPR/Cas gezielt ein Gen zerstört, das die andauernde Produktion von fetalem Hämoglobin hemmt. Diese Variante des Blutfarbstoffs kommt eigentlich nur bei Ungeborenen vor. Fetales Hämoglobin besitzt eine höhere Sauerstoffaffinität, was im Mutterleib die Sauerstoffaufnahme des Fötus erleichtert. Nach der Geburt wird die Produktion naturgemäß zurückgefahren und zunehmend Hämoglobin A gebildet. Die im Labor modifizierten Blutstammzellen werden den Patientinnen und Patienten nun wieder über die Blutbahn zugeführt. Im Knochenmark werden daraufhin statt der fehlerhaften die modifizierten Stammzellen hergestellt, die Blutkörperchen mit einem hohen Anteil von fetalem Hämoglobin bilden. Dieses verdünnt bei der Sichelzellanämie das krankmachende Hämoglobin S und verhindert somit aktiv die Formveränderung der roten Blutkörperchen. Für den Erfolg der Behandlung ist allerdings vor der Rückführung der veränderten Stammzellen eine hochdosierte Chemotherapie notwendig, um die verbleibenden falschen Blutstammzellen abzutöten. Zulassungsstudien zeigen vielversprechende Ergebnisse Die Zulassungsstudien der beiden federführenden Unternehmen Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics beruhen nur auf wenigen Patienten, bei denen jedoch vielversprechende Ergebnisse erzielt werden konnten. Im Fokus der Arzneimittelbehörden stehen derweil Bedenken, inwieweit durch die CRISPR-Technik auch unbeabsichtigt weitere Genabschnitte verändert werden können. Dass dies grundsätzlich möglich ist, haben Studien bereits gezeigt (Nature Genetics 2021; 53, 895-905). In der Mitteilung des SMC kommentiert Professor Selim Corbacioglu, Universitätsklinikum Regensburg die Zulassung: „Der große Vorteil der CRISPR-Therapie ist, dass es anders als bei der Stammzelltransplantation weder eine Immunreaktion des Körpers, die zu einer Abstoßung führt, noch eine Immunreaktion des Spenders gibt, die Graft-versus-Host Erkrankung. Denn es sind ja die eigenen Zellen, die zurück in den Körper kommen“. Die CRISPR-Therapie werde auf absehbare Zeit nicht die Stammzelltransplantation ersetzen, sondern sie ergänzen, so der Leiter der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, in der Mitteilung weiter: „Spannend für die Klinik sind vor allem Verfeinerungen des CRISPR-Ansatzes. Denn die klassische Genschere verursacht Doppelstrangbrüche der DNA, welche dann zu Leukämien führen könnten. Weiterentwicklungen der Genschere greifen nur an einem Strang der DNA an. Die körpereigenen Reparaturmechanismen verändern dann auch den anderen Strang. Sehr subtil und elegant.“ Eine der Hürden der Therapie seien aber die hohen Kosten: „Mehr als zwei Millionen Euro soll sie pro Patient kosten. Die Stammzelltransplantation liegt bei maximal 300.000 Euro.“ Quelle. Dt. Ärztezeitung

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