Familiärer und erblich bedingter Darmkrebs

Rund 20–30 % aller Patienten mit einem KRK haben Verwandte mit dem gleichen Tumorleiden, wobei in rund der Hälfte ein Familienmitglied ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) betroffen ist [2]. Beim fKRK finden sich oft mehrere, manchmal auch vor dem 50. Lebensjahr erkrankte Angehörige. Exom-Sequenzierungen bei mehr als 3000 Patienten mit einem fKRK konnten in ca. 16 % eine pathogene Keimbahnvariante in einem der bislang bekannten Prädispositionsgene identifizieren [11]. Das fKRK stellt eine heterogene Gruppe dar, bei welcher das Erkrankungsrisiko durch den Verwandtschaftsgrad, die Anzahl betroffener Familienmitglieder und deren Erkrankungsalter beeinflusst wird [12, 13]. In Beobachtungsstudien war das Erkrankungsrisiko für Personen betroffener Familien 2–6 fach erhöht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [14]. Beim Entscheid für eine intensivierte Vorsorge sollen nicht nur das relative, sondern auch das absolute Erkrankungsrisiko berücksichtigt werden [11, 15]. Anhand der oben erwähnten Zahlen besteht in der Schweiz ein Lebenszeitrisiko von 8–20 % bei Vorliegen eines fKRK. Am höchsten ist das Risiko für die Verwandtschaft im 1. Grad und wenn beim Betroffenen die Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr aufgetreten ist [12, 13]. Die möglichst gute Abschätzung der Risikoerhöhung durch eine detaillierte Erhebung der Familienanamnese ist für die weitere Planung einer sinnvollen und ggf. intensivierten Vorsorgestrategie (welche Untersuchung ab welchem Alter, Häufigkeit der Testung) für gesunde Familienmitglieder wichtig. Allerdings ist die Familienanamnese für das KRK und besonders für Polypen nur beschränkt zuverlässig, da diese den Angehörigen oft nicht oder nur unvollständig bekannt ist [16]. Hinzu kommt, dass Familien heutzutage immer kleiner werden, was die Erkennung eines hereditären Syndroms erschweren kann. Die Familienanamnese verändert sich mit der Zeit und soll daher periodisch neu erhoben werden.

Fachgesellschaften verschiedener Länder haben Richtlinien zur Vorsorge beim fKRK publiziert. Da die Datenqualität der Beobachtungsstudien höchstens moderat ist, besteht ein erheblicher Spielraum zur Interpretation, was sich in der Heterogenität der Richtlinien zeigt. Grundlage für die Anwendung einer fKRK-Screening-Strategie ist, dass eine erbliche Form eines KRK weitgehend ausgeschlossen oder sehr unwahrscheinlich ist (siehe Abschnitt erblicher Darmkrebs). Wie erwähnt, ist das Erkrankungsrisiko beim fKRK sehr variabel. Da Familienangehörige im Verwandtschaftsgrad 2 (Enkel/-in, Grosseltern, Onkel/Tante) kaum und weiter entfernte Verwandte kein erhöhtes Erkrankungsrisiko haben, empfehlen die meisten Fachgesellschaften bei dieser Konstellation keine intensivierte Vorsorge, sondern die Teilnahme an den lokalen Screening-Programmen für Personen mit Durchschnittsrisiko. Da hingegen Personen im Verwandtschaftsgrad 1 ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhtes Darmkrebsrisiko haben, erscheint für diese Personen eine intensivierte Vorsorge gerechtfertigt, auch wenn der protektive Effekt der Screening-Koloskopie in dieser Gruppe nur durch wenige Studien belegt ist [17, 18]. Die Kriterien für die Klassifikation eines gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhten KRK-Risikos sind bei den verschiedenen Fachgesellschaften sehr unterschiedlich. Historisch von Bedeutung waren die Amsterdam-Kriterien I (1991) bzw. II (1999), die zur Identifikation der dem Lynch-Syndrom (LS) zugrunde liegenden Gene bzw. der Erfassung von LS-Patient/-innen entwickelt wurden, sowie die revidierten Bethesda-Guidelines (2004), die mittels Untersuchung der Mikrosatelliten-Instabilität im Tumor die Sensitivität weiter erhöht haben (für eine Kriterienzusammenstellung s. a. Jasperson et al., 2010) [2]. Je jünger die betroffene Person bei der Darmkrebsdiagnose war, umso höher ist das Risiko für Angehörige im Verwandtschaftsgrad 1 [13]. Die Guidelines der „US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer“ (USMSTF) empfehlen eine intensivierte Vorsorge jedoch unabhängig vom Erkrankungsalter, wenn eine Person mit Verwandtschaftsgrad 1 ein KRK hatte [6]. Die „European Society of Gastrointestinal Endoscopy“ (ESGE) und die „British Society of Gastroenterology“ (BSG) empfehlen eine intensivierte Vorsorge bei einer betroffenen Person im Verwandtschaftsgrad 1 nur dann, wenn deren Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr auftrat (Tab. 1; [7, 8]). Sind hingegen zwei Personen im Verwandtschaftsgrad 1 an einem KRK erkrankt, dann schlagen die meisten Fachgesellschaften eine intensivierte Vorsorge unabhängig von deren Erkrankungsalter vor.

Es bestehen zwischen den verschiedenen Fachgesellschaften nicht nur verschiedene Kriterien zur Rechtfertigung der intensivierten Vorsorge, sondern auch unterschiedliche Vorgehensweisen, ab welchem Alter und mit welcher Häufigkeit die Vorsorge erfolgen soll [6‐8]. Wie in Tab. 1 dargestellt, variiert der Beginn der Vorsorge bei fKRK je nach Fachgesellschaft zwischen 40 und 55 Jahren. Wenn eine intensivierte Vorsorge empfohlen ist, dann soll diese mittels Koloskopie erfolgen. Wird die Koloskopie abgelehnt oder ist nicht durchführbar, dann kann alternativ die Vorsorge mit dem FIT-Test erfolgen, vorzugsweise jährlich [19]. Das weitere Vorgehen richtet sich nach der Konstellation der Familienanamnese (Tab. 1), dem Befund der Erstkoloskopie bzw. nach Polypenentfernung entsprechend den Richtlinien der verschiedenen Fachgesellschaften zur Nachsorge nach Polypektomie [20]. Eine kürzlich publizierte Übersichtsarbeit fasst die Guidelines der genannten und weiterer Fachgesellschaften zusammen und stellt die Divergenzen dar [21].

Nur wenige Studien haben untersucht, ob nach Polypektomie das Risiko für metachrone Polypen höher ist bei einer positiven als bei einer negativen KRK-Familienanamnese. Für adenomatöse Polypen (AP) wurde eine Risikoerhöhung für metachrone fortgeschrittene wie auch nichtfortgeschrittene AP gezeigt. Das Risiko war vor allem erhöht, wenn zwei oder mehr erstgradig Verwandte ein KRK hatten, und es betraf vor allem jüngere (< 50) Personen [22, 23]. Die ESGE und BSG empfehlen dennoch die gleiche Nachsorge für Personen mit AP und positiver KRK-Familienanamnese wie für Personen mit AP und Durchschnittsrisiko.

Anhand der aktuellen Datenlage und der Guidelines verschiedener Fachgesellschaften empfehlen wir das intensivierte Screening mittels Koloskopie alle 5 Jahre ab Alter 40 für Personen, bei denen ein Familienmitglied im Verwandtschaftsgrad 1 vor dem 60. Lebensjahr an einem KRK erkrankt ist, für Personen mit zwei oder mehr betroffenen Angehörigen derselben Familienseite im Verwandtschaftsgrad 1, unabhängig von deren Erkrankungsalter, sowie für Personen, bei denen ein Familienangehöriger im Verwandtschaftsgrad 1 und zusätzlich mindestens zwei Angehörige mit Verwandtschaftsgrad 2 betroffen sind. Wenn ein Familienmitglied im Verwandschaftsgrad 1 nach dem 60. Lebensjahr an einem KRK erkrankte, dann empfehlen wir das Vorgehen wie in Tab. 1 dargestellt. Die Nachsorge nach Polypektomie kann entsprechend den revidierten schweizerischen Konsensusempfehlungen erfolgen bzw. im Einzelfall, möglicherweise bei jüngeren Betroffenen, verkürzt werden [20].

Nebst dem möglichst sicheren Ausschluss einer erblichen Form eines KRK beim Indexpatienten ist die hohe Qualität der Erstkoloskopie Voraussetzung für die Anwendung dieser Empfehlungen. Die Koloskopie soll mit High-definition-Auflösung erfolgen, hingegen gibt es keine Evidenz für den Nutzen der generellen Anwendung der Chromoendoskopie [7]. Letztlich sei erwähnt, dass Angehörige von Familien mit einem fKRK auf die Relevanz der Primärprävention hingewiesen werden sollen (normaler BMI, nicht rauchen, regelmässige körperliche Aktivität, moderater Konsum von rotem und prozessiertem Fleisch sowie Alkohol; [24]).

Anhand der derzeit verfügbaren Datenlage und den Guidelines anderer Fachgesellschaften empfehlen wir das Screening mittels Koloskopie alle 5–10 Jahre ab Alter 40 für Personen mit einem Familienangehörigen im Verwandtschaftsgrad 1, bei dem vor dem 50. Lebensjahr dokumentiert ein fortgeschrittener Polyp (AP oder SP) abgetragen wurde. Anhand der derzeitigen Datenlage können keine Empfehlungen gemacht werden bei einer anderweitig positiven Familienanamnese für kolorektale Polypen.

Anhand der derzeit verfügbaren Datenlage schlagen wir das genannte phänotypabhängige Vorgehen mit einer Clearing-Phase, gefolgt von 2‑jährlichen Koloskopien vor, sofern keine fortgeschrittenen und weniger als 5 Polypen vorliegen (grössenunabhängig, alle Subtypen). Falls dies jedoch der Fall ist, dann soll die koloskopische Kontrolle jährlich erfolgen.

Anhand der aktuellen Datenlage und der Guidelines anderer Fachgesellschaften schlagen wir folgendes Screening vor: Koloskopie alle 3–5 Jahre ab Alter 40 oder 10 Jahre früher als das Erkrankungsalter des jüngsten betroffenen Familienmitgliedes.

Anhand der aktuellen Datenlage und der Guidelines anderer Fachgesellschaften schlagen wir folgendes Screening vor (Tab. 3): Koloskopische Überwachung geschlechtsunabhängig alle 2 Jahre bei MLH1- oder MSH2-Mutation ab Alter 25, bei MSH6- oder PMS2-Mutation ab Alter 35 alle 2–3 Jahre. Beginn der Überwachung in allen Situationen wenigstens 5 Jahre früher als das Erkrankungsalter des jüngsten betroffenen Familienmitgliedes. Anpassung der Überwachung an den kolorektalen Phänotyp (Nachweis fortgeschrittener Polypen), zudem vorzeitige Untersuchung bei Auftreten von Symptomen. Obere Panendoskopie in Abhängigkeit des familiären Phänotyps (positive Familienanamnese für das Magenkarzinom). Wir empfehlen eine Helicobacter-pylori-Diagnostik mit ggf. Eradikation. Den Patient/-innen soll ein gesunder Lebensstil empfohlen werden (wie die Vermeidung von Übergewicht, regelmässige Bewegung und eine ausgewogene Ernährung; [47]).

Fortschritte in der Labordiagnostik und die Fortsetzung der prospektiven Datenerhebung in internationalen Konsortien wie der Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) [40] werden zu weiteren, klinisch relevanten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen führen, welche Anpassungen des Screenings gastrointestinaler und anderer Organe erfordern. Daher sind in Tab. 2 diverse Webadressen aufgelistet, um sich nach den aktuellsten Empfehlungen für Vorsorgeuntersuchungen zu informieren. Der Vollständigkeit halber sei noch das autosomal-rezessiv erbliche, konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom (CMMRD) erwähnt, eine seltene Krebsveranlagung des Kindesalters, die vor allem mit malignen hämatologischen, gastrointestinalen und ZNS-Tumoren einhergeht [41].

Anhand der limitierten Datenlage können keine Empfehlungen gegeben werden. Die Überwachung soll individuell unter Berücksichtigung der Familienanamnese und des Phänotyps des/der betroffenen Patient/-in festgelegt werden.

Anhand der aktuellen Datenlage und der Guidelines anderer Fachgesellschaften schlagen wir folgendes Screening vor (Tab. 3): Koloskopie alle 1–2 Jahre ab Alter 12–14 bei klassischer FAP und ab Alter 18–20 bei AFAP und MAP. Gastroskopie mit Darstellung der Papilla Vateri alle 1–5 Jahre ab Alter 25. Anpassung der endoskopischen Überwachung des oberen und unteren Gastrointestinaltraktes an den Phänotyp und bei Auftreten von Symptomen. Bei Status nach Operation sollen das Restrektum oder der Pouch alle 6–12 Monate endoskopisch kontrolliert werden. In den letzten 20 Jahren wurden weitere, sehr seltene Non- bzw. Polypose-Formen entdeckt, die mit einem erhöhten Risiko für das KRK und oft auch für extrakolonische Tumoren einhergehen (Tab. 2). Aufgrund der Seltenheit wird in dieser Arbeit nicht näher auf diese eingegangen.