Epidemiologie
Das Plattenepithelkarzinom (PEK), auch spinozelluläres Karzinom (SCC), Stachelzellkarzinom oder Spinaliom, ist nach dem Basalzellkarzinom der zweithäufigste bösartige Hauttumor und zeichnet für ca. 20 % der Fälle von nichtmelanozytärem Hautkrebs (NMSC) verantwortlich. Es entsteht durch maligne Transformation von Keratinozyten in der Epidermis oder nichtverhornenden hautnahen Schleimhäuten und entwickelt sich i. d. R. aus unterschiedlichen Formen des Carcinoma in situ oder charakteristischen Präkanzerosen, welche in Tab. 1 aufgeführt werden, seltener hingegen de novo auf blander Haut.
Tab. 1
Aktuelle Einteilung von Carcinoma in situ und Präkanzerosen. (Adaptiert nach [1])
Carcinoma in situ (Cis) | Aktinische Keratosen, aktinische Cheilitis, M. Bowen, Arsenkeratosen, Röntgenkeratosen, verruköse Leukoplakien, Bowenoide Papulose, Erytroplasie |
Präkanzerosen | Chronische Entzündungen: Pyodermien, Osteomyelitis, Acne conglobata, Lupus vulgaris, Fisteln, Ulcera cruris, Gummen Sonstige Präkanzerosen: Lichen sclerosus et atrophicans, Lichen planus mucosae |
Die Inzidenzen divergieren je nach epidemiologischer Erfassung weltweit stark. In Deutschland wurde die altersstandardisierte Inzidenz im Jahr 2015 mit 54 bei Männern und 26 bei Frauen auf 100.000 Personenjahre angegeben; demgegenüber steht eine knapp 10-fach höhere Inzidenz von 497 bei Männern und 296 bei Frauen auf 100.000 Personenjahre in den USA. Global betrachtet ist die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten stark angestiegen. Ausnahmen stellen hier die USA und Australien dar, wo sich ein Plateau bzw. ein leichtes Abfallen der Inzidenz zeigt [2]. Erhebungen zu altersspezifischen Inzidenzraten zeigen ein exponentielles Auftreten von PEK mit steigendem Alter. So waren im Jahr 2016 21 % aller 65-Jährigen in Deutschland an einem PEK erkrankt [3]. Damit hat sich die Inzidenz in den letzten 30 Jahren knapp vervierfacht [4].
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Knapp 50 % der NMSC-Betroffenen entwickeln multiple Läsionen
Das gehäufte Auftreten von NMSC ist keine Seltenheit: Knapp 50 % der Betroffenen entwickeln multiple Läsionen, die Mehrheit bereits innerhalb eines Jahres nach Erstdiagnose [5]. Auch die altersstandardisierte Mortalität ist in Deutschland im Beobachtungszeitraum von 2007–2015 von 0,2 auf 1/100.000 Personenjahre (Männer) und von 0,1 auf 0,5/100.000 Personenjahre (Frauen) angestiegen [2].
Der Anstieg an PEK und NMSC allgemein fällt in Deutschland mit der Einführung des Hautkrebsscreenings 2008 und kontinuierlich verbesserten Krebsregistern zusammen.
Das PEK ist ein zu 95 % lokalisiertes Geschehen, eine Metastasierung tritt in ca. 5 % der Fälle auf, ist jedoch mit einem medianen Überleben von weniger als 2 Jahren vergesellschaftet [6]. Jedoch versterben ca. 40 % aller Betroffenen an anderen Ursachen [7, 8].
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Besondere Risikogruppen sind Patienten unter Immunsuppression nach Organtransplantation („solid organ transplant recipients“, SOTR) und Patienten mit hämatoonkologischen Begleiterkrankungen, da sie häufiger fortgeschrittene PEK, Einschränkungen hinsichtlich Therapieoptionen und ein schlechteres Therapieansprechen aufweisen [4].
Durch demografische Veränderungen ist in Zukunft mit einer weiteren Zunahme an PEK und schweren Verläufen zu rechnen.
Pathogenese und Risikofaktoren
Ätiologisch werden in der Entstehung des PEK exogene und endogene Risikofaktoren unterschieden, welche in Tab. 2 aufgelistet sind.
Tab. 2
Risikofaktoren für die Entstehung von PEK
Exogene Risikofaktoren | UV-Exposition, Immunsuppression, Nikotin- und Alkoholabusus, Infektionen mit onkogenen HPV-Stämmen, chronische Wunden, Verbrennungsnarben, Kontakt mit Arsen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Medikamente (Thiazide, BRAF-Inhibitoren, Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren, Azathioprin, Calcineurininhibitoren) |
|---|---|
Endogene Risikofaktoren | Heller Hauttyp, Alter, männliches Geschlecht, genetische Syndrome (Albinismus, Xeroderma pigmentosum, Epidermolysis bullosa etc.) |
Größter Risikofaktor ist die chronische und kumulative UV-Exposition
Die größte Rolle spielt chronische und kumulative UV-Exposition. Ultraviolettes Licht gehört zu den für das menschliche Auge unsichtbaren, elektromagnetischen Strahlen und wird nach Wellenlänge in UV‑A (315–400 nm), UV‑B (280–315 nm) und UV‑C (100–280 nm) eingeteilt, wobei UV‑C größtenteils von der Erdatmosphäre absorbiert wird und die Erdoberfläche nicht erreicht. Insbesondere UV-B-Exposition induziert eine Loss-of-function-Mutation des Tumorsuppressorgens p53, welches eine entscheidende Rolle im Zellzyklus und der Induktion von Apoptose geschädigter Zellen spielt [9].
Zudem sind Mutationen im Protoonkogen HRAS, im Notch-Signalweg und im Tumorsuppressor p16 (INK4/ARF-Locus) beschrieben. Dies führt auf chronisch sonnengeschädigter Haut zu erhöhter genetischer Instabilität und einem Verlust der Zellzykluskontrolle, was zur unkontrollierten Proliferation entarteter Zellen mit dem klinischen Bild der aktinischen Keratose (AK), aktinischen Cheilitis (AC) und M. Bowen (MB) führt [10].
Weitere wichtige Carcinomata in situ und Präkanzerosen sind in Tab. 1 angeführt. Durch Akkumulation weiterer onkogener Mutationen erfolgt der Übergang zu invasiven Plattenepithelkarzinomen. Hinsichtlich der Progressionswahrscheinlichkeit einer AK in ein PEK ist die Datenlage aktuell nicht ausreichend; im 5‑Jahres-Untersuchungsintervall wird die Progressionswahrscheinlichkeit mit weniger als 1/1000 pro Jahr angenommen [11, 12].
Das Konzept der Feldkanzerisierung trägt der Tatsache Rechnung, dass sich das individuelle Karzinomrisiko nicht auf einzelne AK beschränkt, sondern stets die Gesamtheit des betroffenen, chronisch UV-geschädigten Hautareals einschließt. In Deutschland wird dem erhöhten Risiko für das Auftreten von UV-bedingten PEK durch berufliche Freilufttätigkeit mit der Berufskrankheit 5103 Rechnung getragen.
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Immunsuppression ist mit einem bis zu 65-fach erhöhten Risikos für die Entstehung von PEK vergesellschaftet, wohingegen das Risiko für die Entstehung von Basaliomen nur um den Faktor 10 ansteigt [13]. Herz- und Lungentransplantierten sind aufgrund der Notwendigkeit stärkerer Immunsuppression in höherem Ausmaß betroffen als Leber- oder Nierentransplantierte [4].
Weitere Risikopopulationen sind Patient:innen mit myeloproliferativen und rheumatologischen Erkrankungen, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und AIDS. Dabei potenzieren insbesondere Azathioprin und Calcineurininhibitoren den karzinogenen Effekt der UV-Strahlung – im Gegensatz zu mTOR-Inhibitoren, deren Einsatz sich in punkto NMSC-Entwicklung sogar protektiv auswirken kann [14].
Die Inzidenz von NMSC steigt mit der Dauer laufender Immunsuppression und liegt bei 40–60 % nach zwei Dekaden. Zudem werden aggressivere PEK mit einer gesteigerten Metastasierungsrate, höherer Rezidivneigung und multifokalem, eruptivem Auftreten beobachtet [15, 16]. Schließlich werden niedrigere Ansprechraten sowie ein verkürztes Ansprechen unter PD-1-Blockade bei Patienten mit hämatoonkologischen Begleiterkrankungen berichtet [4].
Die Inzidenz von NMSC steigt mit der Dauer laufender Immunsuppression
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Immunsupprimierte stellen daher eine besondere Hochrisikogruppe dar, die einer entsprechenden Aufklärung, Prävention und hautärztlichen Anbindung bedarf.
Weitere exogene Risikofaktoren sind langjähriger Nikotin- und Alkoholabusus (mukokutane PEK), Infektionen mit onkogenen HPV-Stämmen (PEK der Zervix), Verbrennungsnarben sowie Exposition gegenüber Arsen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK) [17‐20].
Eine Assoziation zwischen den photosensibilisierenden Thiazid-Diuretika und dem Auftreten von PEK wurde 2018 beschrieben und mehrfach bestätigt [21, 22]. Ebenso wurde eine erhöhte Inzidenz von PEK unter Einsatz von BRAF-Inhibitoren und dem Hedgehog-Inhibitor Vismodegib beobachtet [23, 24].
Bezüglich BRAF-Inhibitoren scheint die in der klinischen Praxis übliche Kombination mit MEK-Inhibitoren das diesbezügliche onkogene Potenzial weitgehend aufzuheben [25].
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Endogene Risikofaktoren begründen sich in einer phänotypisch erhöhten UV-Suszeptibilität (Albinismus, heller Hauttyp) der akkumulierten UV-Lebensdosis (Alter), Defekten in DNA-Reparaturmechanismen (Xeroderma pigmentosum) und durch Hautbarrierestörungen bedingte offene Wunden, Infektionen und chronische Entzündungen (Epidermolysis bullosa; [26]).
Klinische und histopathologische Präsentation
Rund 80 % aller Plattenepithelkarzinome treten an sonnenexponierter Haut auf und gehen meist aus AK hervor. Hier sind vor allem die als Lichtterassen bezeichneten Hautareale (Kopfhaut, Stirn, Wange, Unterlippe, Nasenrücken, Ohrmuscheln, Schultern, Handrücken) von Bedeutung. Dabei weisen insbesondere PEK an Ohren, Schläfe und Unterlippe ein höheres Metastasierungsrisiko auf.
Klinisch präsentieren sich AK initial als punktförmige Rauigkeiten der Haut, wobei ihre Oberfläche matt und das Kolorit von hautfarben bis ins Rötliche/Braune geht. Im Verlauf verändern sich AK in erhabene, höckerige, verruköse Läsionen mit z. T. hornartigen Höckern (Cornu cutaneum).
80 % aller Plattenepithelkarzinome treten an sonnenexponierter Haut auf
Bowenoide AK (MB) treten i. d. R. an nicht sonnengeschädigter Haut auf und manifestieren sich als nur wenig hyperkeratotische, flache, rötliche, polyzyklisch begrenzte Läsionen. Die aktinische Cheilitis (AC) präsentiert sich als diffus-fleckige, diskret papilläre, schuppende, weißliche Verfärbung des Lippenrots und ist das Pendant der AK am Lippenrot. AK und AC zeigen histologisch eine kompakte Orthohyperkeratose, fokale Parakeratose bei meist fehlendem Stratum granulosum und dyskeratotische Zellen, Kernatypien und ggf. Tumorakantholyse sowie eine Umrändelung der Basalschicht mit Basalzellen; der MB weist hingegen eine verbreiterte Epidermis mit Verlust der normalen Schichtung, eine starke Kernpolymorphie, reichlich Mitosen sowie dyskeratotische und Riesenzellen auf [27].
PEK gehen i. d. R. aus diesen Läsionen hervor und manifestieren sich initial als derbe, glatte oder verruköse Knoten, welche vertikal und/oder horizontal wachsen und im Verlauf geschwürig zerfallen. Je nach Stadium werden oberflächliche, flächige, knotig-exophytische, diffus infiltrierende und tief exulzerierende Verlaufsformen unterschieden [27].
Histologisch sind PEK als epidermal differenzierte Tumoren mit unterschiedlichem Differenzierungsgrad gekennzeichnet, die meist unter umgebender Entzündungsreaktion in Strängen oder diffus das umgebende gesunde Gewebe infiltrieren [27]. Die WHO-Klassifikation unterscheidet akantholytische, pseudoglanduläre, spindelzellige, verruköse, lymphoepitheliomartige, kleinzellige und klarzellige PEK (WHO-Klassifikation für Hauttumoren, IV. Edition). Die histomorphologischen Varianten des PEK nach der S3-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlich medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) werden in Tab. 3 aufgeführt [28]. Die „European Association of Dermato-Oncology“ (EADO) unterteilt in Niedrig- und Hochrisikokarzinome sowie primäre und fortgeschrittene (metastasierte, inoperable) PEK [29].
Tab. 3
Histomorphologische Varianten des PEK. (Adaptiert nach [28])
Adenosquamöses PEK |
Akantholytisches (adenoides, pseudoglanduläres) PEK |
Bowen-Karzinom/Bowenoid differenziertes Plattenepithelkarzinom der Haut |
Desmoplastisches PEK |
Keratoakanthom-artiges PEK/Keratoakanthom |
Lymphoepitheliom-artiges PEK |
Pseudovaskuläres (pseudoangiosarkomatöses, pseudoangiomatöses) PEK |
Spindelzelliges (sarkomatoides) PEK |
Verruköses PEK (Epithelioma cuniculatum) |
Diagnostik
Die Verdachtsdiagnose des PEK wird klinisch gestellt, erhärtet sich durch charakteristische dermatoskopische Hinweise und wird histopathologisch bestätigt.
Die klinische Untersuchung beinhaltet neben der Beschreibung des Primärtumors eine Untersuchung der Umgebung (Verschieblichkeit der Läsion, Satellitenläsionen, lokoregionärer Lymphknotenstatus, Feldkanzerierung) und des gesamten Integuments.
Dermatoskopisch sind glomerulär-gewundene Gefäße und weiß-gräuliche Strukturen innerhalb einer erythematösen Läsion als Zeichen einer pathologischen Keratinisierung charakteristisch.
Je nach Lokalisation und klinischem Verdacht erfolgt primär eine Stanzbiopsie oder bereits die vollständige Exzision mit Sicherheitsabstand.
Wesentliche Merkmale des histologischen Befundes sind der Differenzierungsgrad, die Tumordicke, die Tiefenausdehnung, die Angabe der Resektionsränder inklusive des minimalen Abstands sowie eine mögliche perineurale Invasion oder Knochenarrosion.
Weiterführend sind eine Sonographie der lokoregionären Lymphknoten bei suspekter klinischer Untersuchung und weit fortgeschrittenen Tumoren (Stadium T3 und T4 nach AJCC), eine Biopsie zur Histologiegewinnung bei Verdacht auf Lymphknotenmetastasen sowie eine Schnittbildgebung bei tiefer Infiltration empfohlen. Für die Detektion von Fernmetastasen ist die FDG-PET-CT mit einer Sensitivität von bis zu 100 % und einer Spezifität von 81 % der konventionellen CT überlegen [30].
Prognostische Risikofaktoren
Ca. 95 % aller PEK sind lokalisierte Geschehen, die durch die Exzision im Gesunden, eine stadiengerechte Nachsorge und Sekundärprophylaxe erfolgreich behandelt werden können. Im klinischen Alltag ist daher die Identifikation der viel selteneren Hochrisikotumoren mit hoher Rezidiv- und Metastasierungstendenz von besonderer Relevanz. Diese weisen eine Rezidiv- und Progressionsrate von bis zu 20 % auf [6].
Im klinischen Alltag ist die Identifikation der Hochrisikotumoren von besonderer Relevanz
Die klinischen und histologischen Risikofaktoren für einen lokoregionären Progress bzw. eine Metastasierung sind in Tab. 4 aufgeschlüsselt [28, 31]. Dabei gelten die Tumordicke > 6 mm, die Desmoplasie und die perineurale Invasion als die stärksten prognostischen Faktoren [32].
Tab. 4
Risikofaktoren des kutanen PEK. (Adaptiert nach [28])
Klinische Risikofaktoren | Histologische Risikofaktoren |
|---|---|
Lokalisation: Ohr, Schläfe, Unterlippe Tumordurchmesser horizontal > 20 mm Lokalrezidiv Unverschieblichkeit Immunsuppression (v. a. SOTR) | Histologische Tumordicke > 6 mm Desmoplasie Perineurale Invasion (PNI) Infiltrationstiefe > Level 3 Entdifferenzierung (G3, G4) |
Stadieneinteilung
Die Klassifikation sollte anhand von histologischen und klinischen Parametern entsprechend den derzeit gültigen TNM-Systemen der UICC („Union internationale contre le cancer“) oder der AJCC („American Joint Committee on Cancer“) erfolgen. Alternativ kann die WHO-Klassifikation herangezogen werden. In Tab. 5 sind diese gegenübergestellt, Tab. 6 zeigt die daraus resultierende Stadieneinteilung.
T‑Klassifikation | UICC (8. Ausgabe, 2017) | AJCC (8. Ausgabe, 2017) | WHO (4. Ausgabe, 2018) |
TX | Primärtumor kann nicht beurteilt werden | ||
T0 | Kein Anhalt für Primärtumor | ||
Tis | Carcinoma in situ | ||
T1 | Größe horizontal ≤ 2 cm | Größe horizontal ≤ 2 cm und ≤ 1 Hochrisikofaktor | Größe horizontal ≤ 2 cm |
T2 | Größe horizontal > 2 cm ≤ 4 cm | Größe horizontal ≤ 2 cm und ≥ 2 Hochrisikofaktoren oder Größe horizontal ≥ 2 cm | Größe horizontal > 2 cm ≤ 4 cm |
T3 | Größe horizontal > 4 cm oder superfizielle Knocheninvasion oder perineurale Invasion oder Infiltration in subkutanes Fett | Infiltration von Gesichts- und Schädelknochen | Größe horizontal > 4 cm oder superfizielle Knocheninvasion oder perineurale Invasion oder Infiltration in subkutanes Fett |
T4 | T4a: tiefe Knocheninvasion T4b: Skelettbeteiligung inkl. Infiltration der Schädelbasis oder Wirbelsäule | Infiltration der Skelettknochen oder Schädelbasis | T4a: makroskopische Knocheninvasion/Invasion des Knochenmarks T4b: Skelettbeteiligung inkl. Infiltration der Schädelbasis oder Wirbelsäule |
N‑Klassifikation | UICC (8. Ausgabe, 2017) | AJCC (8. Ausgabe, 2017) | WHO (4. Ausgabe, 2018) |
NX | Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden | ||
N0 | Keine regionalen Lymphknotenmetastasen | ||
N1 | Regionäre Lymphknotenmetastase mit Größe ≤ 3 cm | ||
N2 | Solitäre oder multiple ipsi- und kontralaterale LK-Metastasen mit Größe > 3 cm ≤ 6 cm | N2a: Solitäre ipsilaterale LK-Metastase mit Größe > 3 ≤ 6 cm N2b: multiple ipsilaterale LK-Metastasen mit Größe ≤ 6 cm N2c: Multiple ispi- und kontralaterale LK-Metastasen mit Größe ≤ 6 cm | Solitäre oder multiple ipsi- und kontralaterale LK-Metastasen mit Größe > 3 cm ≤ 6 cm |
N3 | LK-Metastase(n) mit Größe > 6 cm | ||
M‑Klassifikation | UICC (8. Ausgabe, 2017) | AJCC (8. Ausgabe, 2017) | WHO (4. Ausgabe, 2018) |
M0 | Keine Fernmetastasen | ||
M1 | Fernmetastasen vorhanden | ||
Tab. 6
Stadieneinteilung nach UICC/AJCC/WHO
Stadium 0 | Tis | N0 | M0 |
Stadium I | T1 | N0 | M0 |
Stadium II | T2 | N0 | M0 |
Stadium III | T3 T1, T2, T3 | N0 N1 | M0 M1 |
Stadium IV | T1, T2, T3 T4 Jedes T | N2, N3 Jedes N Jedes N | M0 M0 M1 |
Therapieoptionen
Erstlinientherapie – Operation
Bei lokalisierten PEK ist die Exzision im Gesunden die Therapie der Wahl. Die AWMF-S3-Leitlinie von 2022 empfiehlt bei kleinen Tumoren < 10 mm die Kürettage im Gesunden mittels 7 mm Ringkürette oder eine tiefe horizontale Abtragung, wobei zumindest das untere Korium erreicht werden sollte [28]. Bei einer In-toto-Exzision können so ästhetisch ansprechende Ergebnisse erzielt werden [36].
Bei Tumoren > 10 mm wird die Exzision mit weitem Resektionsabstand (WLE, „wide local excision“) empfohlen, wobei sich die Fachgesellschaften hinsichtlich der Resektionsabstände nicht einig sind. Die aktuelle europäische Leitlinie empfiehlt bei PEK mit geringem Risiko ein Sicherheitsabstand von 5 mm und bei Hochrisikotumoren ein Sicherheitsabstand von 6–10 mm [37]. Hier bietet sich insbesondere in Problemzonen ein mehrzeitiges Verfahren mit histologischer Schnittrandkontrolle und sekundärer Deckung an.
Die histologische Aufarbeitung erfolgt entweder am Gefrierschnitt oder am Paraffin-eingebetteten Material, wobei letztere Technik beim PEK den Goldstandard hinsichtlich Sensitivität und Spezifität darstellt. Die Aufarbeitung kann entweder mittels serieller Schnitte (Brotlaibtechnik) oder 3D-Histologie erfolgen, wobei Letztere eine lückenlose Aufarbeitung des Resektionsrands ermöglicht.
Die v. a. im angloamerikanischen Raum verbreitete mikroskopisch kontrollierte Operationstechnik („microscopically-controlled surgery“, MCS) beschreibt Verfahren, denen die lückenlose Aufarbeitung der Schnittrandkontrolle mittels 3D-Histologie am i. d. R. kryokonservierten Gewebe noch während der Operation gemein ist; mit diesem – personell und zeitlich aufwendigen – Verfahren lässt sich mit geringstmöglichen Schnitträndern eine hohe Rezidivfreiheit erzielen, weswegen es bei gewissen Hochrisiko-Konstellationen eine sinnvolle Alternative zur WLE sein kann [38, 39].
Bisher konnte auch bei Hochrisikotumoren kein Vorteil einer Wächterlymphknotenbiopsie gezeigt werden
Bisher konnte selbst bei Hochrisikotumoren kein prognostischer oder therapeutischer Vorteil einer Wächterlymphknotenbiopsie gezeigt werden, so dass diese nicht a priori empfohlen wird [40].
Bei gesichertem Lymphknotenbefall sollte eine Lymphknotendissektion der betroffenen Region erfolgen [37]. Eine elektive Lymphknotendissektion wird aktuell nicht empfohlen.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie kommt beim kutanen PEK in kurativer Indikation primär, nach R1-Resektion oder adjuvant nach erfolgter Operation im Gesunden bzw. in palliativer Indikation als alleinige Maßnahme oder in Kombination mit einer Operation bzw. Systemtherapie zum Einsatz.
Ihr primärer Einsatz bei Inoperabilität oder sonstigen Kontraindikationen für ein primäres chirurgisches Vorgehen hat in retrospektiven Analysen eine hohe lokale Tumorkontrolle mit einer 5‑Jahres-Lokalrezidivrate von 6 % gezeigt [41].
Berichtet wurde bei fortgeschrittenen PEK (analog zur Behandlung fortgeschrittener mukosaler PEK) die Kombinationen von Strahlen- und Chemotherapien (Cisplatin, Carboplatin); hier ließ sich in 52 % eine Komplettremission und zusätzlich eine Operabilität in 10 % der Fälle erreichen [42]. Das Gesamtüberleben wurde dadurch jedoch nicht beeinflusst [43]. Vergleichbare Ergebnisse sind für die Kombination mit dem Antikörper Cetuximab für PEK im Kopf-Hals-Bereich beschrieben [44].
Eine postoperative Radiatio des Operationsgebiets wird bei Unmöglichkeit der Nachresektion, bei ausgedehntem und intraparotidalem Lymphknotenbefall mit extrakapsulärer Ausbreitung und Perineuralscheideninfiltration (PNI) empfohlen.
Eine rezente Metaanalyse an 2605 Patient:innen zeigte, dass die adjuvante Radiotherapie trotz teils kontroverser Ergebnisse in einzelnen Studien insgesamt bei Hochrisikotumoren mit einer geringeren Rezidivrate (Odds-Ratio 0,56), einem längeren rezidivfreien Überleben (Odds-Ratio 2,17) und einem längeren Gesamtüberleben (Odds-Ratio 2,94) vergesellschaftet sein dürfte [45].
Dementsprechend sollte im Einklang mit den einschlägigen Leitlinienempfehlungen bei lokalem/lokoregionärem Rezidiv, bei nichtresektabler R1/R2-Situation, ausgedehnter perineuraler Invasion oder nach Entfernung von Lymphknotenmetastasen eine Nachbestrahlung angeboten werden [46].
Elektrochemotherapie
Die Elektrochemotherapie (ECT) ist eine minimal-invasive, bereichsspezifische Therapie zur Behandlung von soliden Tumoren. Wirkprinzip ist die lokale Erhöhung der Gewebspermeabilität für Bleomycin und andere hydrophile Zytostatika, wodurch eine signifikante Steigerung der lokalen Wirkstoffkonzentration im behandelten Areal erreicht werden kann.
Eine prospektive, multizentrische Studie konnte an einem Kollektiv von 99 Patient:innen mit Basaliomen und PEK, bei denen andere Vortherapien gescheitert oder nicht möglich waren, durch einmalige ECT eine objektive Ansprechrate von 97 % (BCC) bzw. 74 % (PEK) erzielen. Nach einem Jahr lag das Gesamtüberleben bei 89 % und das rezidivfreie Überleben bei 76 % [47].
Eine weitere prospektive Studie an einem noch heterogeneren Kollektiv (maligne Melanome, Basaliome, PEK, Kaposi-Sarkome, Mammakarzinome) mit 376 Patient:innen zeigte im kurzen Nachuntersuchungsintervall von 60 Tagen eine lokale Tumorkontrolle von 88 % und ein Komplettansprechen von 50 % [48].
In einer retrospektiven Analyse von 56 Patient:innen mit lokal fortgeschrittenen PEK sowie kutanen Metastasen von malignen Melanomen und Mammakarzinomen wiederum wurde eine lokale Tumorkontrolle in 46 % der Fälle beobachtet [49].
Die Elektrochemotherapie stellt somit eine sichere und nebenwirkungsarme Methode zur lokalen Tumorkontrolle dar, welche üblicherweise in Therapieszenarien zum Einsatz kommt, in denen eine R0-Resektion oder Radiatio nicht (mehr) möglich ist.
Intraläsionale Therapien
In ausgewählten Fällen können die intraläsionalen Therapien eine Alternative zur chirurgischen Exzision darstellen, so z. B. beim Keratoakanthom (KA). Ein retrospektiver Datensatz mit 172 Läsionen (mehrheitlich < 2 cm im Durchmesser, insbesondere an den Beinen lokalisiert) inklusive 7 KA zeigte eine Abheilungsrate von 92 % durch die Injektion von 5‑Fluorouracil (5-FU) [50]. Die aktuelle EADO-Leitlinie schlägt daher beim Vorliegen eines KA alternativ zur Exzision die intraläsionale Applikation verschiedener Zytostatika (Methotrexat, 5‑FU, Bleomycin) und die Nachexzision im Falle eines inkompletten oder fehlenden Ansprechens vor, wobei ein klarer Nutzen-Risiko-Vorteil gegenüber der Primärexzision bisher nicht gezeigt werden konnte [51, 52].
Systemtherapien
Bei fernmetastasierten oder lokal fortgeschrittenen PEK, bei denen eine kurative chirurgische oder strahlentherapeutische Behandlung nicht oder nur verbunden mit größeren Funktionseinschränkungen erreicht werden kann, soll die Indikation für eine Systemtherapie im interdisziplinären Tumorboard diskutiert werden. War die Prognose in diesem Stadium vor wenigen Jahren noch sehr beschränkt, so stehen mittlerweile einige wirksame Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.
Erstlinien-Systemtherapie – PD-1-Blockade
PEK sind aufgrund der hohen Mutationslast allgemein stark immunogen, was den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren nahelegt. Diese modifizieren die immunologische Eigentoleranz und stimulieren die vorwiegend T‑Zell-mediierte intrinsische Anti-Tumor-Antwort.
Cemiplimab, ein monoklonaler Antikörper gegen den „programmed cell death receptor 1“ (PD-1), ist seit 2019 durch die Europäische Arzneimittel-Agentur („European Medicines Agency“, EMA) für den Einsatz bei fortgeschrittenem PEK zugelassen. Hierdurch lassen sich Ansprechraten von 50 % bei guter Verträglichkeit erzielen. Das klassenspezifische Nebenwirkungsprofil umfasst Diarrhoe, Abgeschlagenheit, Obstipation, Exantheme und führte in lediglich 7 % zu einem Therapieabbruch [53]. In Folgeerhebungen mit einem Nachsorgeintervall von 15,7 Monaten lag die objektive Ansprechrate (ORR) weiterhin bei 46,1 %, wobei die Autoren von einem projizierten 2‑Jahres-Gesamtüberleben von knapp 36 % ausgingen [54].
PEK sind aufgrund der hohen Mutationslast allgemein stark immunogen
Seit Vorliegen der Ergebnisse der Phase-2-Studie Keynote-629 ist auch der PD-1-Antikörper Pembrolizumab in den USA durch die FDA beim fortgeschrittenen PEK zugelassen. Bei den 105 inkludierten Patienten zeigte sich eine objektive Gesamtansprechrate (ORR) von 34,3 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von 6,9 Monaten und ein 12-Monats-Gesamtüberleben von 60,3 % [55].
Eine Zulassung in Europa durch die EMA ist bis dato jedoch nicht erfolgt. Auch der dritte, aus der Therapie des Melanoms wohl bekannte, PD-1-Antikörper Nivolumab wurde, unter anderem in einer österreichischen Studie (NIVOSQUACS), bereits beim kutanen PEK untersucht. Hier konnte in einer Kohorte von 31 Patient:innen eine Ansprechrate von 61,3 % erzielt werden, wobei auch bei Patient:innen mit hämatologischen Vorerkrankungen wie chronisch-lymphatischer Leukämie eine klinisch signifikante therapeutische Aktivität (ORR 45,5 %) nachgewiesen werden konnte [56].
Hinsichtlich des Ansprechens auf PD-1-Blockade erweisen sich eine hohe Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn sowie die Lokalisation an der unteren Extremität als prognostisch ungünstig, wohingegen PEK in UV-exponierten Arealen im Einklang mit der postulierten Relevanz von UV-Signatur und assoziierter Mutationslast tendenziell besser auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen [57, 58].
Zweitlinien-Systemtherapie – EGFR-Inhibitoren
EGFR(„epidermal growth factor receptor“)-Inhibitoren kommen zum Einsatz, wenn die Erstlinie versagt oder eine Kontraindikation gegen PD-1-Antikörper besteht. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von Medikamenten, die über unterschiedliche Signalwege Zellwachstum inhibieren und Apoptose induzieren. Voraussetzung ist eine Expression von EGFR an der Zelloberfläche, was beim PEK häufig (bis zu 90 %) der Fall ist [59, 60].
Unterschieden werden monoklonale Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) und pharmakologische Tyrosinkinase-Inhibitoren (Erlotinib, Gefitinib und Lapatinib), wobei Cetuximab beim PEK am besten untersucht ist. Dieser Antikörper zeigt in der Erstlinie in kleinen Phase-2- bzw. retrospektiven Studien eine Gesamtansprechrate von 28–53 %, wobei die Dauer des Ansprechens im Vergleich zu PD1-Antikörpern deutlich kürzer ist [61, 62]. Als häufigste Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibition treten akneiforme Exantheme, Infusionsreaktionen und das Hand-Fuß-Syndrom auf.
Der Einsatz von Cetuximab als Zweitlinientherapie nach Immuntherapie wurde in einer kleinen retrospektiven Studie an 23 Patient:innen mit fortgeschrittenem PEK untersucht. Hier zeigte sich eine überraschend hohe Gesamtansprechrate von 64 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von 17,3 Monaten in der Subgruppe jener 11 Patient:innen, bei denen die Therapieinduktion mit kurzem Abstand nach Versagen der Erstlinientherapie erfolgte [63].
In einer prospektiven Studie, in welcher 43 PEK-Patient:innen primär mit Pembrolizumab und bei stabiler Erkrankung oder Progression mit Cetuximab behandelt wurden, konnte die Aktivität von Cetuximab bei sequenzieller Therapie mit einer Ansprechrate von 38 % bestätigt werden [64]. Neben sequenziellen werden auch kombinierte Therapieansätze mit EGFR-Antikörpern und Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Aktuell läuft beispielsweise eine multizentrische Phase-2-Studie (EUDRACT-Nr. 2018-001708-12), welche die Kombination aus dem PD-L1-Antikörper Avelumab und Cetuximab bei inoperablem Stadium III und IV-PEK untersucht.
Weitere kleinere Fallserien mit Monotherapien mit EGFR-Inhibitoren berichten von Ansprechraten zwischen 10 und 45 % mit medianen Ansprechdauern von wenigen Monaten, so z. B. mit den primär für das nichtkleinzellige Lungenkarzinom zugelassenen Kinase-Inhibitoren Gefitinib, Erlotinib; des Weiteren Panitumumab, Lapatinib, Dacomitinib [65‐69].
Zytostatische Chemotherapie
Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es keine zugelassenen Chemotherapien für das fortgeschrittene PEK. Insbesondere vor Einführung der Checkpoint-Inhibitoren wurden Protokolle in Phase-2-Studien erprobt, die Kombinationen aus Cisplatin mit Doxorubicin, 5‑Fluorouracil (5-FUO), 5‑FUO und Bleomycin, Interferon-alpha +13-cis-Retinsäure sowie Monotherapien mit oralem 5‑FUO und Kombinationen aus Carboplatin und Radiotherapie untersuchten. Die Studien schlossen zwischen 7 und 35 Patienten ein [42, 70‐75].
Aktuell gibt es keine zugelassenen Chemotherapien für das fortgeschrittene PEK
Vielversprechende Ergebnisse wurden in der Kombination einer Bestrahlung mit Carboplatin (Chemoradiotherapie, CRT) zur Therapie des nichtmetastasierten, lokal fortgeschrittenen PEK (63 % Komplettremission, davon 10 % durch Operation nach CRT) an 19 Patienten – mit der Limitierung einer fehlenden Angabe zur medianen Ansprechdauer – beschrieben [42].
Eine Kombination aus Cisplatin +5-FUO konnte bei einem Kollektiv von 7 Patienten Ansprechraten von 86 % bei einer medianen Ansprechdauer von 11,8 Monaten erzielen [70].
Für Interferon alpha +13-cis-Retinsäure wurde eine Ansprechrate von 68 % bei einer medianen Ansprechrate von nur 5 Monaten beschrieben [71]. Die mit 30 Monaten bei weitem längste mediane Ansprechrate wurde für orales 5‑FUO berichtet, jedoch bei einer Ansprechrate von lediglich 14 % [72].
Diese Ergebnisse müssen vor dem Hintergrund z. T. schwerer, Lebensqualität-einschränkender Nebenwirkungen in einem in der Regel sehr alten, multimorbiden Patientenkollektiv interpretiert und eingeordnet werden.
Besondere Herausforderungen, neue Therapieansätze und laufende Studien
Patienten unter Immunsuppression nach Organtransplantation weisen ein bis zu 65-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung von PEK auf und leiden öfter an aggressiven PEK-Formen. Die Verabreichung von Immuntherapien birgt durch die Modulation der immunologischen Eigentoleranz das Risiko einer lebensbedrohlichen Organabstoßung in bis zu 50 % der Fälle. Wohl aufgrund der nicht unmittelbaren potenziellen Letalität bei Transplantatabstoßung bezieht sich der Großteil der Analysen auf Patienten nach Nierentransplantation, während Daten zu Herz‑, Lungen- und Lebertransplantierten rar sind. Nierentransplantierte scheinen jedoch häufiger von kutanen PEK betroffen zu sein als Lungentransplantierte (16–48 % vs. 30–39 %). Letztlich versterben die meisten Patienten nicht an der Organabstoßung, sondern am Progress des PEK. Dennoch sollten die aktuell zugelassenen Immuntherapien nur unter höchster Vorsicht und individueller und differenzierter Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden [76‐78].
Intraläsionale Verabreichungen stellen einen Ansatz dar, der potenziell auch bei organtransplantierten Patient:innen von Vorteil sein könnte, da lokal hohe Wirkdosen unter Verbesserung des Nebenwirkungsprofils durch geringere systemische Aufnahme erzielt werden können. In einer in den USA laufenden Studie wird intraläsionales Cemiplimab aktuell als wöchentliche Gabe untersucht (NCT03889912). Eine weitere Studie evaluiert die Kombinationstherapie aus intraläsional applizierten onkolytischen Viren mit der systemischen Gabe von Cemiplimab (NCT04050436), wodurch eine Reduktion der Immunresistenz und der systemischen Nebenwirkungen erhofft werden. Als Nachteil der intraläsionalen Therapien ist die Anwenderabhängigkeit anzusehen. Es bleibt abzuwarten, wie sich eine unsachgemäße Injektion auf das Sicherheitsprofil und die klinische Aktivität der Therapien auswirkt.
Um das Rezidivrisiko in Hochrisikosituationen zu vermindern, wird der Einsatz von PD-1-Antikörpern im adjuvanten Setting untersucht. Aktuell laufen zwei internationale, fast identisch konzipierte randomisierte Phase-3-Studien (NCT03969004, NCT03833167) zur adjuvanten Gabe von Cemiplimab und Pembrolizumab bei Patient:innen mit Hochrisikotumoren nach Durchführung einer adjuvanten Bestrahlung. Die Ergebnisse werden in den nächsten Jahren erwartet. Analog zum Melanom stellt auch der neoadjuvante/perioperative Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim PEK eine neuartige, vielversprechende therapeutische Strategie dar. Rezent wurden die Daten einer prospektiven, multizentrischen Studie an 79 Patient:innen mit PEK mit Stadium II–IV(M0) veröffentlicht, denen vor der Operation vier Gaben Cemiplimab im üblichen Abstand von 3 Wochen verabreicht wurden. In 51 % der resezierten Tumoren konnten histologisch keine Tumorzellen mehr nachgewiesen werden („pathological complete response“, pCR), in weiteren 13 % zeigte sich ein nahezu komplettes pathologisches Ansprechen mit einem Anteil von < 10 % an Tumorzellen im Resektat („major pathological response“, mPR), was im Wesentlichen mit der radiologischen Ansprechrate von 68 % korrelierte [79]. Der Nachbeobachtungszeitraum der Studie ist aktuell noch begrenzt. Wie auch beim Melanom erscheint jedoch ein (nahezu) komplettes pathologisches Ansprechen auch beim PEK mit einer drastischen Verminderung der Rezidivrate verknüpft zu sein (12 Monate ereignisfreies Überleben: 89–95 %) [80].
Nachsorge und Sekundärprophylaxe
Zur frühzeitigen Erkennung von Rezidiven, Zweittumoren und einer Metastasierung wird eine risikoadaptierte Nachsorge empfohlen. Die hierfür relevanten prognostischen Risikofaktoren wurden bereits erläutert. Das Nachsorgeschema trägt der Beobachtung Rechnung, dass 69 % aller Rezidive im ersten Jahr, 84 % innerhalb der ersten zwei und 91 % in den ersten drei Jahren nach Erstdiagnose auftreten [6]. Die überwiegende Mehrheit intraparotidaler Metastasen tritt zudem in den ersten zwei Jahren nach Diagnose von PEK im Kopf-Hals-Bereich auf.
Von unabhängigen Zweittumoren betroffen sind insbesondere Patienten mit Feldkanzerisierung an Gesicht, Kapillitium und Händen und Immunsupprimierte nach Organtransplantation [81]. 30–50 % dieser Sekundär-PEK treten im ersten Jahr nach Diagnose auf, wobei das Rezidivrisiko auch nach 15 Jahren noch deutlich erhöht bleibt [82].
Die Nachsorge setzt sich aus der klinischen Untersuchung, der Sonographie und ggf. Schnittbildgebung zusammen. Die klinische Untersuchung umfasst neben der gezielten Anamnese die Inspektion des gesamten Integuments sowie die Palpation der Primärnarbe, des Lymphabflussgebietes und der Lymphknotenstationen. Die Sonographie schließt die Primärnarbe, das Lymphabflussgebiet und ggf. weitere Lymphknotenstationen bzw. die Ohrspeicheldrüse bei PEK im Kopf-Hals-Bereich mit ein. Die Sonographie ist hier ähnlich sensitiv und spezifisch wie die MRT [83].
Die Nachsorge besteht aus klinischer Untersuchung, Sonographie und ggf. Schnittbildgebung
Für die Detektion von Fernmetastasen ist die FDG-PET-CT mit einer Sensitivität von bis zu 100 % und einer Spezifität von 81 % der konventionellen CT überlegen [30].
Neu Einzug gefunden hat in die 2022 aktualisierte AWMF-S3-Leitlinie die Empfehlung, alle Patienten mit PEK für zumindest 5 Jahre nachzubeobachten. Zudem wurde die Empfehlung zur Sonographie angepasst und lässt nun – je nach Risikostratifizierung im Rahmen der Nachsorge – Intervalle von bis zu 12 Monaten zu. Die Nachsorgeuntersuchungen und -intervalle werden in Tab. 7 aufgeführt. Die empfohlene Sekundärprophylaxe besteht aus konsequentem UV-Schutz und regelmäßiger Selbstuntersuchung.
Tab. 7
Nachsorge. (Adaptiert nach [28])
Körperliche Untersuchung | Lymphknoten-Sonographie | MRT, CT und PET-CT | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Jahr | 1–2 | 3–5 | 6–10 | 1–2 | 3–5 | 6–10 | 1–3 |
Primärtumoren mit geringem Risiko | 2‑mal/Jahr | 1‑mal/Jahr | – | – | – | – | – |
Hochrisiko | 4‑mal/Jahr | 2‑mal/Jahr | 1‑mal/Jahr | 1- bis 4‑mal/Jahr** | 0- bis 2‑mal/Jahr** | – | 0- bis 2‑mal/Jahr* |
Lokal fortgeschritten/metastasiert | 4‑mal/Jahr | 2- bis 4‑mal/Jahr | 4‑mal/Jahr | 2‑mal/Jahr | – | 2‑mal/Jahr | |
Immunsuppression | 4‑mal/Jahr | 2- bis 4‑mal/Jahr | 1- bis 4‑mal/Jahr** | 0- bis 2‑mal/Jahr** | – | 0- bis 2‑mal/Jahr* | |
Fazit
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Das PEK ist nach dem Basaliom der häufigste bösartige Hautkrebs und entsteht meist aus typischen Vorläuferläsionen auf chronisch sonnengeschädigter Haut.
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Eine besondere Risikogruppe sind Immunsupprimierte nach Organtransplantation.
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Etwa 95 % aller PEK lassen sich mit Exzision und Nachsorge erfolgreich therapieren.
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Lediglich 5 % aller PEK weisen ein hohes Risikoprofil mit hoher Rezidivneigung und Metastasierung auf, wobei das mediane Überleben bei unter 2 Jahren liegt.
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Hier stehen die Strahlentherapie, die Elektrochemotherapie, Immuntherapien mit dem PD-1-Antikörper Cemiplimab und der EGFR-Inhibitor Cetuximab zur Verfügung; dadurch lassen sich Ansprechraten zwischen 41 und 50 % durch die Erstlinientherapie erreichen.
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Aktuelle Studien befassen sich mit intraläsionalen Therapien, neoadjuvanten Medikamentengaben und Kombinationen verschiedener Ansätze.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
M. Krecu und P. Kölblinger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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