Treibermutationen für myeloproliferative Neoplasien manifestieren sich bereits in utero sowie in der frühen Kindheit

Myeloproliverative Neplasien (MPN) entstehen aus Treibermutationen, die sich bereits sehr früh im Leben – sogar vor der Geburt – manifestieren und mit lebenslanger klonaler Expansion und Evolution einher gehen. Die Früherkennung von JAK2-Mutationen und die Bestimmung der klonalen Expansionsraten könnten Möglichkeiten für frühzeitige Interventionen bieten, die darauf abzielen, das Thromboserisiko zu minimieren und Risikopersonen zu identifizieren. Mutationen in krebsassoziierten Genen führen zur Tumorentstehung bzw. zum Tumorwachstum. Der Zeitpunkt der Entstehung von Treibermutationen und die Dynamik der klonalen Expansion sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Patienten mit Philadelphia-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) weisen meist eine JAK2 V617F-Mutation oder Kombinationen von Treibermutationen in Genen wie DNMT3A oder TET2 auf. Die vorliegende Studie, die am ASH 2020 präsentiert wurde, zeigt nun neue Erkenntnisse zur klonalen Dynamik und dem Zeitpunkt der Manifestation von Treibermutationen. In der Studie wurde eine Genomsequenzierung hämatopoetischer Kolonien (n = 952) zusammen mit einer gezielten Resequenzierung von Längsblutproben bei 10 Patienten mit MPN im Alter zwischen 20 und 76 Jahren durchgeführt. 448.553 somatische Mutationen wurden identifiziert und zur Rekonstruktion der phylogenetischen Hämatopoese herangezogen, wobei die Blutkörperchen bis zur Embryogenese zurückverfolgt wurden. Zusätzlich wurde das Auftreten von Treibermutationen erfasst, die Dynamik der Tumorentwicklung charakterisiert und die klonalen Expansionsraten über die Lebensdauer der Patienten gemessen und mit Samples aus der Normalbevölkerung verglichen. Ergebnisse Bei allen Patienten, bei denen JAK2 V617F die einzige Treibermutation war, entstand diese bereits in utero oder in der Kindheit, und zwar frühestens einige Wochen nach der Empfängnis bis zum Alter von 11,4 Jahren. Die mittlere Latenz zwischen der Erfassung von JAK2 V617F und der klinischen Präsentation betrug 34 Jahre (Bereich 20–54 Jahre). DNMT3A-Mutationen, die üblicherweise mit altersbedingter klonaler Hämatopoese (CH) assoziiert sind, traten als erstes Treiberereignis nach JAK2-Mutation und als unabhängige Klone bei den MPN-Patienten auf. Auch DNMT3A-Mutationen entstanden bei vier der Studienpatienten zuerst in der Gebärmutter oder im Kindesalter, frühestens 1,2 Wochen nach der Empfängnis und in den letzten 7,9 Schwangerschaftswochen bis 7,8 Jahre. Die MPN-Patienten wiesen zudem ähnliche genetische Veränderungen auf, die wiederholt bei nicht verwandten Klonen innerhalb desselben Patienten auftraten, sog. „parallel evolution”. Dies zeigte sich etwa beim Verlust der Heterozygotie von chr9p, chr1q + und Mutationen in myeloischen Krebsgenen. Normale hämatopoetische Stammzellen akkumulieren in etwa 18 somatische Mutationen pro Jahr. Mutante Klone, insbesondere solche mit mutiertem JAK2, zeigten jedoch 1,5–5,5 überschüssige Mutationen pro Jahr und hatten kürzere Telomere, was eine erhöhte Zellteilung während der klonalen Expansion widerspiegelte. Die klonalen Expansionsraten variierten zwischen den Studienpatienten, aber auch innerhalb des Individuums zu unterschiedlichen Zeitpunkten erheblich. Die klonalen Expansionsraten scheinen zudem ebenso zu bestimmen, ob und auch wann klinische Manifestationen auftreten. Treibermutationen und klonale Expansionsraten waren bereits ein bis vier Jahrzehnte vor der klinischen Präsentation im Blut nachweisbar. Quelle: Nangalia J et al.: Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms. ASH 2020, #LBA1

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