Adjuvanter PD-L1-Hemmer verhindert Rezidive bei Hochrisiko-Urothelkarzinom

Sind Menschen mit muskelinvasivem Urothelkarzinom für die neoadjuvante platinbasierte Therapie nicht geeignet oder sprechen sie darauf nicht gut an, ist Pembrolizumab eine adjuvante Alternative: Die krankheitsfreie Lebenszeit wird dadurch mehr als verdoppelt. windcatcher / Getty Images / iStock × Wird ein muskelinvasives Urothelkarzinom (mUC) diagnostiziert, erhalten die Betroffenen in der Regel vor der radikalen Zystektomie eine platinbasierte Chemotherapie. Nicht alle sind jedoch für eine solche neoadjuvante Chemotherapie geeignet, und manche profitieren davon nur wenig. Für diese Menschen werden im Hochrisikosetting inzwischen adjuvante Immuntherapien geprüft. In der Phase-III-Studie CheckMate 274 konnte der adjuvant verabreichte PD-1-Hemmer Nivolumab das krankheitsfreie Überleben (DFS) erheblich verlängern (21 Monate versus 11 Monate unter Placebo) und ist mittlerweile in dieser Indikation in Europa zugelassen, allerdings fehlen noch Angaben zum Gesamtüberleben (OS). Für Atezolizumab ergaben sich in einem ähnlichen Setting keine Vorteile. Mit AMBASSADOR liefert nun eine weitere Phase-3-Studie Belege für den Nutzen der adjuvanten Checkpointhemmertherapie – in diesem Fall mit dem PD-L1-Hemmer Pembrolizumab. Auch damit ließ sich die krankheitsfreie Lebenszeit in etwa verdoppeln. An der Studie nahmen 702 Erwachsene teil, von denen zwei Drittel auf eine neoadjuvante Chemotherapie nicht ausreichend angesprochen hatten. Sie zeigten ein Stadium von ypT2 oder höher, von ypN+ oder wiesen mikroskopisch positive Schnittränder auf. Ein Drittel hatte keine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, hier lag jedoch ebenfalls ein Hochrisikosetting mit einem Stadium von pT3 oder höher, von pN+ oder mikroskopisch positiven Rändern vor. Die Teilnehmenden erhielten nach dem Zufallsprinzip Pembrolizumab (200 mg alle drei Wochen über ein Jahr) oder wurden lediglich beobachtet. Beide Gruppen wiesen einen ähnlichen Anteil von Betroffenen mit neoadjuvanten Therapien auf, ebenso waren Tumorstadien und PD-L1-Status vergleichbar. In beiden Gruppen waren etwa drei Viertel Männer, der Altersschnitt lag bei 68 Jahren, im Median wurden die Krebskranken 45 Monate nachuntersucht. Krankheitsfreies Überleben von 30 versus 14 Monaten Wie Onkologinnen und Onkologen um Dr. Andrea Apolo vom National Cancer Institute in Bethesda in den USA berichten, erreichte das mediane DFS unter Pembrolizumab 29,6 Monate, in der Beobachtungsgruppe hingegen nur 14,2 Monate.1 Das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod war mit dem PD-L1-Hemmer über den gesamten Verlauf signifikant um 27% reduziert. Etwas mehr als die Hälfte der Personen mit mUC zeigte eine deutliche PD-L1-Expression. Solche Menschen lebten in beiden Gruppen länger krankheitsfrei – mit einem Vorteil unter einer Pembrolizumabtherapie (37 versus 21 Monate). Von der Arznei profitierten aber auch PD-L1-negative Personen (DFS von 17 versus 9 Monaten). Über den gesamten Verlauf ließ sich das Risiko für Progress oder Tod bei PD-L1-positiven Personen um 19%, bei negativen um 29% reduzieren – nur bei Letzteren war die Differenz statistisch signifikant. Insgesamt ergaben sich jedoch weitgehend unabhängig von Biomarkern, Tumor-Status sowie von Alter und anderen Faktoren deutliche Vorteile für die adjuvante Therapie. Kaum Unterschiede offenbarten sich jedoch bei der Mortalität: Nach drei Jahren lebten in der Gruppe mit adjuvanter Therapie noch 61%, in der Kontrollgruppe waren es 62%. Dies mag auch daran gelegen haben, dass die meisten Patientinnen und Patienten in beiden Gruppen nach dem Tumorprogress weitere systemische Therapien erhalten hatten: So bekam über die Hälfte in der Kontrollgruppe später ebenfalls einen Checkpointhemmer. Um das mediane OS zu bestimmen, ist noch eine längere Beobachtungsdauer nötig. Deutliche unerwünschte therapiebezogene Wirkungen wurden bei einem Viertel der Personen mit adjuvanter Therapie beobachtet, jede fünfte Person brach die Behandlung mit Pembrolizumab aus solchen Gründen vorzeitig ab. Für die Forschenden um Apolo liefern die Studiendaten einen weiteren Beleg für den Nutzen einer adjuvanten Checkpointhemmertherapie bei mUC im Hochrisikosetting. Im Gegensatz zur Studie CheckMate 274 mit einem Vorteil vor allem für PD-L1-positive Erkrankte, sei der PD-L1-Status in AMBASSADOR für den Therapieerfolg weniger relevant gewesen und sollte daher auch nicht für eine Therapieentscheidung herangezogen werden, empfehlen die Onkologinnen und Onkologen. Referenz: 1Apolo AB et al.: Adjuvant Pembrolizumab versus Observation in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2025;392(1):45-55; https://doi.org/10.1056/nejmoa2401726 Quelle: springermedizin.de

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