Der langfristige Einsatz von verschiedenen Medikamenten kann zu einer arzneimittelinduzierten Osteoporose führen [1‐3]. Dabei kann es zu einem negativen Einfluss auf das Zusammenwirken von Osteoklasten und Osteoblasten im Rahmen der ossären Regeneration kommen, sodass letztlich ein Verlust an Knochenmineraldichte (KMD) auftritt. Eine Zunahme des Frakturrisikos ist die Folge.
In der folgenden Übersicht wird die Auswirkung einer Therapie mit Psychopharmaka aus der Gruppe der Antidepressiva bzw. Neuroleptika (Antipsychotika) sowie Lithiumpräparate auf den Knochen behandelt. Dabei geht es zunächst – soweit bekannt – um die Wirkung dieser Medikamente auf den Knochenstoffwechsel und somit auf die KMD. Viele Psychopharmaka haben auch eine sedierende Wirkung, sodass auch aus diesem Grund eine vermehrte Sturzgefahr mit einer Erhöhung des Frakturrisikos auftritt.
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Schließlich kommt es auch durch psychische Erkrankungen per se zu einer negativen Auswirkung auf den Knochenstoffwechsel und damit zum Auftreten einer Osteoporose. Aus den genannten Gründen ist oft eine kausale Zuordnung einer erhöhten Frakturinzidenz zu einem einzelnen Mechanismus schwierig, sodass eine multifaktorielle Genese einer Osteoporose bzw. erhöhten Frakturinzidenz bei einer Therapie mit Psychopharmaka vorliegt.
Antidepressiva
Antidepressiva wirken über eine Erhöhung von Neurotransmittern (Serotonin oder Noradrenalin) im synaptischen Spalt, da bei einer Depression ein Mangel an diesen Neurotransmittern an bestimmten Synapsen vorliegt. Dies geschieht entweder 1) über eine Hemmung der präsynaptischen Wiederaufnahme von Serotonin oder Noradrenalin durch Reuptake-Hemmer oder 2) über eine Steigerung der Noradrenalinfreisetzung durch α2-Antagonisten oder 3) durch eine Hemmung des Abbaus von Serotonin und Noradrenalin durch MAO-Hemmer (z. B. Moclobemid).
Bei den Reuptake-Hemmern werden unterschieden: a) nichtselektive Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer (NSRI), die die Wiederaufnahme von Serotonin und/oder Noradrenalin hemmen und Antagonisten an weiteren Neurotransmitterrezeptoren sind (trizyklische Antidepressiva, TCA; z. B. Amitriptylin), und b) selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI), die selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen (z. B. Citalopram, Fluoxetin). α2-Antagonisten steigern die Noradrenalinfreisetzung in der Synapse durch Hemmung des negativen Feedbacks präsynaptisch (z. B. Mianserin, Mirtazapin; [4]). Antidepressiva gelten als Risikofaktor für eine Osteoporose bzw. osteoporotische Frakturen [5].
Wirkung von Antidepressiva auf Osteoklasten und Osteoblasten
Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer finden sich in hoher Konzentration im Knochenmark. Osteoklasten und Osteoblasten exprimieren Serotoninrezeptoren und Serotonintransporter. Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (Sertralin, Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, nicht Citalopram) hemmen dosisabhängig die Osteoklastenbildung und die Resorption durch Osteoklasten. Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (außer Citalopram) hemmen die Bildung von alkalischer Phosphatase und die Mineralisation durch Osteoblasten. Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer induzieren eine Apoptose von Osteoklasten und Osteoblasten. Die Abnahme der Zahl und Funktion von Osteoklasten und Osteoblasten führt zu einem „Low-bone-turnover“-Zustand, der zu KMD-Verlust und erhöhtem Fragilitätsfrakturrisiko führen kann [6].
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Antidepressiva beeinflussen auch die Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen (hMSC) zu Osteoblasten und Adipozyten. Es konnte ein inhibitorischer Effekt von Fluoxetin auf die Mineralisation bei der Differenzierung von hMSC zu Osteoblasten nachgewiesen werden [7]. Im Tierversuch konnte ein negativer Effekt von Fluoxetin auf die Frakturheilung durch Hemmung der Osteoblastendifferenzierung und -mineralisation gezeigt werden [8].
Antidepressiva, Knochenstoffwechsel und KMD
Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer haben einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Die Knochenumbaumarker C‑Telopeptid (CTX – Resorption) und Prokollagen-Typ-1-N-terminales-Propeptid (P1NP – Aufbau) wurden bei Männern unter einer SSRI-Therapie untersucht. Bei jüngeren Männern (20–60 Jahre) unter SSRI-Therapie waren CTX (um 12 %) und P1NP (um 13,6 %) signifikant niedriger als bei Nichtnutzern. Kein Unterschied bei den Knochenumbaumarkern wurde bei älteren Männern (61–94 Jahre) mit und ohne SSRI-Therapie festgestellt. Offensichtlich bewirkt eine SSRI-Therapie einen „Low-bone-turnover“-Zustand bei jüngeren Männern, der zu einem Knochenmineralverlust führen könnte [9].
Eine beschleunigte Abnahme der KMD bei postmenopausalen Frauen (57–67 Jahre) im Schenkelhals wurde unter einer Therapie mit SSRI über 5 Jahre nachgewiesen, der Effekt war dosisabhängig. Auch bei Gabe von trizyklischen Antidepressiva (TCA) zeigte sich ein Zusammenhang mit einer KMD-Abnahme [10]. Bei älteren Frauen (≥ 65 Jahre) ergab sich in einer weiteren Studie keine Abnahme der KMD des Schenkelhalses und der Wirbelsäule bei SSRI-Nutzern verglichen mit Nichtnutzern [11].
Eine rezente Metaanalyse, die 42.656 Patienten mit Depression umfasst, die vorwiegend SSRI und TCA erhielten, ergab einen signifikanten Effekt von SSRI auf eine Abnahme der KMD [12]. Der „trabecular bone score“ (TBS) wurde bei Frauen, die Antidepressiva (SSRI, TCA) erhielten, untersucht. Dabei konnte eine Reduktion des TBS und somit eine Verschlechterung der Knochentextur unter Antidepressiva nachgewiesen werden [13].
Antidepressiva und Frakturrisiko
Das Frakturrisiko unter einer Antidepressivatherapie wurde mehrfach untersucht. Eine groß angelegte Studie aus Kanada bei Frauen und Männern (≥ 40 Jahre) ergab, dass eine Therapie mit SSRI signifikant mit einem erhöhten Frakturrisiko für „major osteoporotic fractures“ (MOF; adjustierte Hazard Ratio [aHR] 1,43) und Hüftfrakturen (aHR 1,48) assoziiert ist. Im FRAX wurde das 10-Jahres-Risiko für MOF und Hüftfrakturen unterschätzt [14]. Auch eine Studie aus Spanien ergab bei einer längerfristigen Einnahme von SSRI (> 6 Monate) ein signifikant erhöhtes Hüftfrakturrisiko (Odds-Ratio [OR] 2,64) verglichen mit nicht exponierten Personen [15].
Im Gegensatz dazu zeigte sich in einer Studie aus Taiwan keine negative Auswirkung von Antidepressiva auf das Hüftfrakturrisiko bei Patienten mit Depression [16]. Mehrere Metaanalysen bestätigen das erhöhte Frakturrisiko unter Antidepressiva. Eine Metaanalyse von 34 Studien ergab unter Antidepressivanutzern (SSRI und TCA) ein erhöhtes Frakturrisiko für alle Frakturtypen (relatives Risiko [RR] 1,39) verglichen mit Nichtnutzern, dabei erhöhte sich das Risiko für nichtvertebrale Frakturen um 42 %, für Hüftfrakturen um 47 % und für vertebrale Frakturen um 38 %. Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer führten zu einem höheren Frakturanstieg als TCA. Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer und TCA sind daher mit einem mäßigen und klinisch signifikantem Anstieg des Frakturrisikos aller Typen assoziiert [17]. Eine Metaanalyse ergab bei 12 Studien ein signifikant erhöhtes Frakturrisiko bei Gabe von SSRI (RR 1,72), teilweise unabhängig von der Depression und der KMD [18].
Auch eine Metaanalyse von 8 Studien, die eine TCA-Therapie untersuchten, ergab ein mäßiggradig, jedoch signifikant erhöhtes Frakturrisiko („risk ratio“ 1,23 bzw. 1,24 mit 2 verschiedenen statistischen Methoden). Die Ursache dafür könnte in einem KMD-Verlust und in einer erhöhten Sturzneigung liegen [19]. Eine rezente Metaanalyse über 11 quantitativ auswertbare Studien, vorwiegend an Frauen, ergab einen signifikanten Effekt von SSRI für ein erhöhtes Hüftfrakturrisiko. Die Daten von 3 Studien für das Wirbelfrakturrisiko waren zu heterogen, um ausgewertet werden zu können [20]. Eine weitere Metaanalyse von 38 Studien ergab für eine Therapie mit Antidepressiva eine signifikante Assoziation mit Fragilitätsfrakturen der Hüfte (OR 2,07; [21]).
Der Anstieg des Frakturrisikos ist am größten zu Beginn der Antidepressivatherapie mit einem Maximum innerhalb eines Monats bei TCA und nach 8 Monaten bei SSRI. Das durch Antidepressiva erhöhte Frakturrisiko reduziert sich auf den Ausgangswert im Jahr nach Absetzen der Medikation [5].
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Neuroleptika (Antipsychotika)
Die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika beruht vor allem in einem Antagonismus zum Dopaminrezeptor, damit wirken sie gegen die dopaminerge Überfunktion bei Schizophrenie. Klassische Neuroleptika („first generation“) wirken als Dopamin‑D2-Rezeptor-Antagonisten. Daraus ergeben sich auch zahlreiche Nebenwirkungen (extrapyramidale Störungen, neuroendokrine Störungen) und Auswirkungen auf den Knochen. Zu den klassischen Neuroleptika zählen Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone. Neuere Neuroleptika – atypische Neuroleptika („second generation“) – haben weniger extrapyramidale Nebenwirkungen. Sie wirken meist weniger stark über D2-Rezeptoren, sondern über D4 und/oder 5‑HT2A-Rezeptoren. Atypische Neuroleptika sind z. B. Clozapin, Olanzapin und Risperidon [4].
Neuroleptika, Hyperprolaktinämie, Knochen
Dopamin aus dem Hypothalamus hemmt über D2-Rezeptoren die Prolaktinfreisetzung im Hypophysenvorderlappen. Neuroleptika heben als Dopaminrezeptorantagonisten diese Hemmung auf und der Prolaktinspiegel steigt (Hyperprolaktinämie). Prolaktin hat einen direkten Effekt auf den Knochenstoffwechsel (Hemmung von Osteoblasten, Aktivierung von Osteoklasten). Über Prolaktinrezeptoren an Osteoblasten werden durch Prolaktin dosisabhängig Zytokine, wie z. B. RANKL oder TNF‑α, vermehrt produziert und der Osteoprotegerin-mRNA-Spiegel hinunterreguliert. Eine Steigerung der Osteoklastenaktivität ist somit die Folge einer Hyperprolaktinämie. Andererseits hemmt ein erhöhter Prolaktinspiegel auch die Proliferation von Osteoblasten [22].
Weiters bewirkt die Hyperprolaktinämie eine Störung der Sekretionspulsatilität von Gonadotropin-releasing-Hormon im Hypothalamus und damit eine Hemmung der Sekretion der Gonadotropine LH und FSH im Hypophysenvorderlappen; dies führt zu einem sekundären Hypogonadismus, der letztendlich ein erhöhtes Osteoporoserisiko darstellt. Direkte Effekte einer Hyperprolaktinämie auf den Knochen sind schwer zu unterscheiden von den indirekten Effekten des durch Hyperprolaktinämie verursachten Hypogonadismus [22]. Einen sehr hohen Prolaktinanstieg bewirken z. B. Haloperidol, Amisulprid und Risperidon, während Quetiapin oder Clozapin einen geringeren Prolaktinanstieg verursachen [23].
Wirkung von Neuroleptika auf Osteoblasten
Atypische Neuroleptika können eine Apoptose von Osteoblasten über das „Wnt/β-catenin signaling“ bewirken. Dies wurde in einer humanen Osteoblastenzellkultur untersucht. Bei Zugabe von Olanzapin, Risperidon, Amisulprid oder Aripiprazol nahm die Proliferation von Osteoblasten ab und die Apoptose von Osteoblasten wurde gesteigert. Die β‑Catenin-Expression in den Zellen nahm ab. Dies zeigte eine Involvierung von „Wnt/β-catenin signaling“ in diesen Prozess, der zur Entwicklung einer Osteoporose unter atypischen Neuroleptika beitragen kann. Mit Resveratrol konnte dieser Effekt verhindert werden, woraus sich möglicherweise eine therapeutische Konsequenz ergeben könnte [24].
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Neuroleptika, Knochenstoffwechsel und KMD
Die Auswirkung von atypischen Neuroleptika (Olanzapin, Risperidon) auf den Knochenstoffwechsel wurde bei Patienten mit Schizophrenie untersucht. Der Knochenresorptionsmarker Serum-β-CrossLaps stieg unter Therapie von Schizophreniepatienten mit atypischen Neuroleptika signifikant an im Vergleich zu unbehandelten Patienten oder gesunden Kontrollpersonen. Kein Unterschied ergab sich beim Formationsmarker Serumosteokalzin zwischen unbehandelten und mit atypischen Neuroleptika behandelten Schizophreniepatienten. Die Ergebnisse der Studie sprechen somit für eine gesteigerte Knochenresorption unter einer Therapie mit atypischen Neuroleptika [25].
Eine Studie aus Kanada ergab ein erhöhtes Osteoporoserisiko unter einer Therapie mit atypischen Neuroleptika (adjustierte Odds-Ratio [AOR] 1,55) bei postmenopausalen Frauen, während eine Therapie mit typischen – klassischen Neuroleptika kein Osteoporoserisiko bewirkte (AOR 1,02; [26]). Eine Studie aus Australien bei Frauen und Männern ergab eine um 11 % niedrigere KMD in der Lendenwirbelsäule und eine um 9,9 % niedrigere KMD in der Hüfte bei Frauen unter 60 Jahren, die Neuroleptika erhielten, im Vergleich zu Frauen unter 60 Jahren, die keine Neuroleptika erhielten; bei Frauen mit 60 Jahren und darüber sowie bei Männern zeigte sich kein Unterschied in der KMD mit und ohne Neuroleptikatherapie [27]. Eine antipsychotische Medikation ist auch mit einer Verschlechterung von Parametern des quantitativen Fersenultraschalls assoziiert („broadband ultrasound attenuation“ [BUA] und „stiffness index“ [SI]; [28]).
Neuroleptika und Frakturrisiko
Die Ergebnisse von Studien zum Frakturrisiko bei Neuroleptikatherapie sind unterschiedlich. Eine Studie aus den USA ergab kein erhöhtes Frakturrisiko bei Behandlung mit Neuroleptika für 3 Monate und länger im Vergleich zu einer Kontrollgruppe [29]. In einer weiteren Studie bei Personen in Pflegeheimen (65 Jahre und älter) war der Beginn einer Neuroleptikatherapie mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert: HR 1,39 für jedwede Fraktur, HR 1,76 für eine Hüftfraktur [30].
Eine Studie aus Taiwan ergab, dass eine Neuroleptikatherapie bei Patienten mit Schizophrenie mit einem erhöhten Hüftfrakturrisiko assoziiert war (AOR 1,61). Am Beginn der Therapie war das Frakturrisiko deutlich höher als im weiteren Verlauf. Bei klassischen (First-generation‑)Neuroleptika war das Frakturrisiko signifikant erhöht, nicht jedoch bei atypischen (Second-generation‑)Neuroleptika [31].
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In der schon früher erwähnten Studie aus Kanada bei Frauen und Männern (≥ 40 Jahre) wurde unter einer Therapie mit Neuroleptika für eine MOF eine aHR von 1,43 und für eine Hüftfraktur eine aHR von 2,14 gefunden, auch hier wurde das Risiko für diese Frakturen im FRAX deutlich unterschätzt [14]. Eine Studie über Risperidon ergab kein erhöhtes Frakturrisiko unter diesem Medikament im Vergleich mit anderen atypischen Neuroleptika. Typische (klassische) Neuroleptika führten zu einem mäßig erhöhten Hüftfrakturrisiko verglichen mit atypischen Neuroleptika [32].
Ein Review mit Metaanalyse über 19 Studien (544.811 Personen) betreffend die Assoziation einer Neuroleptikatherapie mit Frakturen verglichen mit Kontrollen ohne Neuroleptika ergab: Die OR für das Auftreten von Hüftfrakturen war bei typischen (First-generation‑)Neuroleptika 1,67; bei atypischen (Second-generation‑)Neuroleptika 1,33 und bei typischen und atypischen Neuroleptika zusammen 1,46 [33]. Auch in 2 weiteren Metaanalysen konnte ein erhöhtes Hüftfrakturrisiko bei einer Neuroleptikatherapie nachgewiesen werden [21, 34].
Lithiumpräparate
Lithiumsalze gehören zu den Stimmungsstabilisatoren („mood stabilizers“), sie werden in der Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt [4]. Auf molekularer Ebene stimuliert Lithiumchlorid die Osteogenese durch humane mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark bei gleichzeitiger Hemmung der Adipogenese; dies geschieht über Einwirkung auf die Wnt-signaling- und Hedgehog-signaling-Wege. Zusätzlich konterkariert Lithiumchlorid die Hemmung des „Wnt-signaling“ durch Dickkopf‑1 (DKK1; [35]).
Neben der Förderung der Osteoblastenaktivität wird durch Lithium über eine Hemmung des RANKL/OPG-Systems auch die Aktivität der Osteoklasten unterdrückt. Lithium gilt demnach als knochenschützende Substanz [36]. Bei Patienten unter einer Therapie mit Lithium konnte eine höhere KMD verglichen mit Kontrollpersonen ohne Lithium nachgewiesen werden. Auch die Knochenumbaumarker waren unter Lithiumtherapie niedriger als bei den Kontrollpersonen [37, 38].
Auch in einer groß angelegten Studie aus Dänemark wurde bei Patienten mit bipolarer Erkrankung, die mit Lithiumpräparaten behandelt wurden, ein vermindertes Osteoporoserisiko gegenüber Personen ohne Lithiumtherapie festgestellt [39]. Im Gegensatz dazu ergab eine Studie, dass eine Lithiumtherapie bei Frauen mit einer schlechteren Knochentextur, gemessen mit dem TBS, assoziiert war [13]. Eine 20 %ige Abnahme des Frakturrisikos (RR 0,80) unter einer Lithiumtherapie gegenüber Kontrollpersonen wurde in einer Metaanalyse nachgewiesen. Dies spricht für eine knochenprotektive Eigenschaft von Lithium [40].
Fazit für die Praxis
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Antidepressiva bewirken eine Erhöhung von Serotonin und/oder Noradrenalin in den Synapsen. Sie wirken negativ auf den Knochenstoffwechsel und können zu einer Abnahme der KMD beitragen. Metaanalysen zeigen einen Anstieg des Frakturrisikos unter einer Antidepressivatherapie.
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Neuroleptika (Antipsychotika) sind Dopaminrezeptorantagonisten, die zu einer Hyperprolaktinämie führen; dadurch und über eine negative Wirkung auf Osteoblasten können Neuroleptika eine Abnahme der KMD und ein erhöhtes Frakturrisiko bewirken.
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Lithiumsalze sind knochenprotektiv, sie stimulieren die Osteogenese und hemmen die Osteoklasten. Unter einer Lithiumtherapie nimmt das Frakturrisiko ab.
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Bei einer Psychopharmakatherapie, vor allem mit Antidepressiva oder Neuroleptika, sollte auch auf die Knochengesundheit geachtet werden, insbesondere bei Risikopatienten betreffend Osteoporose und Frakturen. Eine erhöhte Frakturneigung unter Psychopharmakatherapie kann durch Einwirkung der Medikamente auf den Knochen, durch eine erhöhte Sturzneigung oder durch die psychische Erkrankung per se gegeben sein.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
R.W. Gasser gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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