Der Morbus Darier (Dyskeratosis follikularis) ist eine seltene Genodermatose mit autosomal-dominanter Vererbung. Sie manifestiert sich typischerweise während der Pubertät durch braun-gelbliche, schuppige, krustig belegte Papeln in den Hautfalten und seborrhoischen Bereichen, begleitet von Nagelveränderungen und einer Beteiligung der Schleimhäute. Die Krankheit äußert sich durch schubartige Verläufe, die durch UV-Strahlung, Hitze, Reibung oder Infektionen ausgelöst werden können. Betroffene Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Typ-1-Diabetes, Herzinsuffizienz und neuropsychiatrische Störungen. Für die kurzfristige Behandlung kommen Antibiotika/Virostatika, topische Kortikosteroide und/oder Retinoide zur Anwendung. Die langfristige Behandlung umfasst eine Systemtherapie mit Retinoiden und die Vermeidung von potenziellen Auslösefaktoren. Da es keine standardisierte Langzeittherapie gibt, werden in der Literatur zahlreiche lokale und systemische Behandlungen sowie physikalische und chirurgische Maßnahmen beschrieben.
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Der Morbus Darier (MD) wurde erstmals von Darier und White im Jahr 1889 beschrieben [1]. Es handelt sich um eine genetische Hauterkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung, die eine mehr oder weniger vollständige Penetranz und variable Expressivität aufweist. Die Prävalenz wird auf 1 bis 3 Fälle pro 100.000 Einwohner geschätzt und ist bei Männern und Frauen annähernd gleich [2].
Physiopathologie und Genetik
Das betroffene Gen bei MD ist ATP2A2, welches sich auf 12q23-24 befindet und für die Synthese des Proteins „Sarcoendoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase isoform 2“ (SERCA2) kodiert, das von Keratinozyten exprimiert wird und sich an der Membran des endoplasmatischen Retikulums und des Golgi-Apparates befindet [3, 4]. Mutationen im ATP2A2-Gen führen zu einer Depletion der endoplasmatischen Kalziumspeicher und stören den posttranslationalen Proteintransport [4]. Sie sind mit Anomalien in den interkeratinozytären Adhäsionskomplexen (Desmogleine und Adhäsionsverbindungen) assoziiert [3].
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Mehr als 270 Mutationen, die sowohl familiäre als auch sporadische Fälle von MD umfassen, wurden bislang identifiziert, jedoch konnte bisher keine Phänotyp-Genotyp-Korrelation hergestellt werden [4]. In zwei Dritteln der Fälle handelt es sich um Missense-Mutationen, Phasendeletionen oder Insertionen. Die übrigen Mutationen umfassen das Auftreten eines vorzeitigen Stoppcodons oder eines alternativen Spleißens [3]. Veränderungen im Mikrobiom wurden bei MD festgestellt, wobei die Schwere der Erkrankung mit dem Vorkommen von S. aureus und S. warneri korreliert [1].
Die Schwere der Erkrankung korreliert mit dem Vorkommen von S. aureus und S. warneri
Der unangenehme Geruch der MD-Läsionen entspricht ebenfalls einem Übermaß an Corynebacterium‑, Staphylococcus- und Streptococcus-Gruppen [1]. In letzter Zeit wurde die Rolle des Immunsystems in der Pathogenese der MD verstärkt untersucht. Bei 6 Patienten mit MD wurde eine Aktivierung des IL(Interleukin)-17A-Wegs (5 Patienten) und des IL-23-Wegs (1 Patient) in den betroffenen Hautarealen im Vergleich zu gesunden Patienten festgestellt [5].
Klinische Manifestationen
Der MD kann in jedem Lebensalter auftreten, tritt jedoch typischerweise während der Pubertät auf, was auf die Rolle von Veränderungen der Talgsekretion und im Mikrobiom bei der Entstehung der Läsionen hinweist [1]. Die Krankheit ist durch Schübe gekennzeichnet, die von mehr oder weniger langen Remissionsphasen unterbrochen werden. Bakterielle (S. aureus) oder virale (Herpes simplex [HSV]) Superinfektionen sind häufig und sollten daher diagnostiziert und behandelt werden. Die Hauptauslöser für Schübe sind Sonnenexposition, Schweiß, Stress und Hitze [1].
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Hauptauslöser für Schübe sind Sonnenexposition, Schweiß, Stress und Hitze
Das charakteristische Läsionsmerkmal ist eine kleine keratotische Papel mit einem Durchmesser von 1 bis 3 mm und variabler Farbe (von rosa bis braun), die sekundär von einer braunen bis grauen Kruste bedeckt wird, was ihr ein schmutziges und raues Aussehen verleiht (Abb. 1 und 2). Diese Papeln können zu ausgedehnten Plaques verschmelzen. Typischerweise treten die Hautläsionen des MD bevorzugt in seborrhoischen Regionen auf, einschließlich Schläfen, Kopfhaut, seitliche Halsbereiche, prästernale Regionen und große Falten [6]. Eine Acrokeratosis verruciformis Hopf (AKV), die sich durch warzenartige keratotische Papeln auf dem Handrücken manifestiert, kann bei MD oder isoliert auftreten, da sie allelisch mit dem MD verbunden ist [7].
Abb. 1
Typische Manifestation des Morbus Darier
Abb. 2
Keratotische Papeln und Plaques in der seborrhoischen Region
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Weitere charakteristische Merkmale finden sich bei einer sorgfältigen Untersuchung der Haut, der Schleimhäute und der Nägel [6]. An den Handflächen und Fußsohlen sind charakteristisch kleine Gruben vorhanden. Palmarflecken können ebenfalls beobachtet werden. Eine verdächtige Nagelveränderung umfasst häufig breite Nägel und eine Längsstreifung mit abwechselnden roten und weißen Bändern, begleitet von Nagelteilung, subungualer Hyperkeratosen und Nagelbrüchigkeit [6].
Eine Schleimhautbeteiligung wird bei 20 % der Fälle beschrieben und äußert sich in Form von weißen bis rosa Papeln, nabelartig, einzeln oder verschmelzend. Sie können die Mund‑, Ösophagus-, anogenitale oder rektale Schleimhaut betreffen, und auch eine Beteiligung der Speicheldrüsen ist möglich.
Eine Schleimhautbeteiligung wird bei 20 % der Fälle beschrieben
Folgende atypische Formen des MD wurden in der Literatur beschrieben:
tropfenförmige hypopigmentierte Form, die besonders bei dunkelhäutigen Patienten auftritt [11].
Lokalisierte Formen des MD (10 %), die mit Mosaizismus assoziiert sind, kann man unterteilen in entweder Typ 1, der mit einer postzygotischen Mutation als epidermalem Hamartom auftritt, oder Typ 2 (überlagerter Mosaizismus), der mit einem Verlust der Heterozygotie bei Patienten mit einer Keimbahnmutation verbunden ist [12]. Letzterer führt zu einem frühzeitigen Ausbruch der Erkrankung, dessen Schweregrad mit dem Verlust der Heterozygotie zunimmt [12].
Es ist wichtig, die mit MD assoziierten Komorbiditäten zu erkennen und entsprechend zu behandeln. Dazu gehören Epilepsie, neuropsychiatrische Störungen (geistige Behinderung, bipolare Störung und Schizophrenie), Typ-1-Diabetes und Herzkrankheiten [13, 14].
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Histologie
Die Biopsie einer MD-Läsion zeigt klassischerweise das Bild einer akantholytischen Dermatose (Abb. 3). Es können eine Hyperparakeratose und fokale Papillomatose mit suprabasaler Akantholyse, Dyskeratose und das Vorhandensein von runden Körpern sowie Körnern in den Akantholysezonen beobachtet werden [11]. Bei der Untersuchung der Dermis ist ein oberflächliches perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat erkennbar.
Abb. 3
Histologische Färbung mit Hämatoxylin und Eosin. Schwarzer Pfeil fokale Hyperkeratose, grüner Pfeil suprabasale Akantholyse und Dyskeratose, Stern Lymphozyteninfiltrat
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Die direkte Immunfluoreszenz (DIF), falls durchgeführt, ist negativ.
Der Morbus Hailey-Hailey ist eine seltene genetische Hauterkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung, die durch Mutationen im ATP2C1-Gen verursacht wird [4]. Sie äußert sich in Form von erythematösen Plaques in den großen Hautfalten, die von Rissen durchzogen sind. Die Histologie zeigt eine suprabasale Akantholyse, die alle Schichten der Epidermis betrifft. Die direkte Immunfluoreszenz (DIF) ist negativ.
Tab. 1
Differenzialdiagnosen der Darier-Krankheit
Differenzialdiagnosen
Klinik
Histologie
DIF
Morbus Hailey-Hailey
Familienanamnese (autosomal-dominant)
Akantholyse, die alle Schichten der Epidermis betrifft
Negativ
Erosive Plaques in den großen Falten mit Rhagaden durchzogen
Pemphigus foliaceus
Autoimmunbullöse Dermatose
Subkornealer Spalt
IgG- und C3-Ablagerungen zwischen den Keratinoyzyten
Erosionen im oberen Körperbereich, vorwiegend in seborrhoischen Zonen
Lymphohistiozytäres Infiltrat in der Dermis
Morbus Grover
Durchschnittsalter: 61 Jahre
Suprabasale Akantholyse mit Hyperkeratose
Negativ
Juckende braun-gelbe Papeln am Rumpf, oft nur vorübergehend (meistens < 1 Jahr)
DIF Direkte Immunfluoreszenz
Pemphigus foliaceus
Pemphigus foliaceus ist eine autoimmune blasenbildende Hauterkrankung, die durch das Vorhandensein erythematöser und schuppiger Läsionen im oberen Rumpf- und Kopfbereich gekennzeichnet ist, wobei eine Präferenz für seborrhoische Bereiche besteht. Das charakteristische Läsionsmerkmal ist eine fragile Blase, die schnell zu Erosionen und Krusten führt. Die Histologie zeigt eine fokale Hyperparakeratose, eine fokale suprabasale Akantholyse mit dyskeratotischen Keratinozyten (runde Körper und Körner) an den Stellen der Akantholyse. Darüber hinaus findet sich ein oberflächliches perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat mit neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. Die DIF zeigt gitternetz- oder korbgeflechtartige interzelluläre Ablagerungen von IgG und C3 in den oberen Epidermisschichten.
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Morbus Grover
Morbus Grover ist eine Dermatose unbekannter Ätiologie, die vorwiegend Männer mittleren Alters betrifft, mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren. Sie äußert sich mit einem juckenden papulovesikulären Hautausschlag am Rumpf, der oft vorübergehend ist (weniger als ein Jahr). Die Diagnose erfolgt klinisch und ergänzende Untersuchungen werden zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen durchgeführt. Die Histologie zeigt eine fokale suprabasale Akantholyse mit Dyskeratose und Hyperkeratose. Die DIF ist negativ.
Morbus Dowling-Degos
Der Morbus Dowling-Degos ist eine seltene genetische Hauterkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung, die durch Mutationen in den Genen KRT5, POGLUT1, POFUT1, PSENEN verursacht wird. Diese Gene sind am Melanosom-Transfer sowie an der Differenzierung der Keratinozyten beteiligt. Die Dermatose äußert sich klassischerweise in Form von hyperpigmentierten und netzartigen Flecken in den intertriginösen Arealen (Achselhöhlen, Leisten- und Unterbrustfalten, Nacken) sowie juckenden Läsionen. Die Histologie zeigt eine epidermale Hyperplasie, bei der sich die epidermalen Papillarfortsätze verlängern und miteinander verweben. Akantholytische Formen werden ebenfalls beschrieben.
Therapie des M. Darier
Bis heute gibt es keine validierte oder zugelassene Behandlung für den MD. Virus- und bakterielle Infektionen (HSV, Varizella-Zoster-Virus) sind häufig und sollten bei einem Schub von MD aktiv gesucht und therapiert werden. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch und basiert auf feuchtigkeitsspendenden Externa, Lichtschutz und Vermeidung von Auslösern. Zusätzliche Behandlungsansätze zielen darauf ab, Remissionen aufrechtzuerhalten oder die Häufigkeit bzw. die Intensität der Schübe zu begrenzen [15].
Lokale Behandlungen
Die Lokaltherapie ist für leichte bis mäßig ausgeprägte und lokal begrenzte Formen der MD reserviert.
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Calcipotriol (Vitamin D)
Die Verwendung von Vitamin D wurde in mehreren Studien beschrieben und seine Wirkung wurde sowohl für die lokale Anwendung als auch für die systemische Anwendung nachgewiesen [15]. Die Kombination von topischen Kortikosteroiden mit Vitamin D wird als synergistisch beschrieben.
Topische Retinoide
Es gibt mehrere veröffentlichte Studien mit unterschiedlichen Ergebnissen. Eine klinische Studie mit topischem Isotretinoin zeigte nach 3 Monaten Behandlung eine signifikante Verbesserung bei 6 von 11 Patienten [15, 16].
Topisches 5-Fluorouracil
Mehrere Fallstudien haben die Wirksamkeit von 5‑Fluorouracil bei MD gezeigt, jedoch sind die Ergebnisse inkonsistent [17].
Topisches Diclofenac
Man nimmt an, dass topisches Diclofenac die Expression von ATP2A2 reduzieren könnte. Mehrere Fälle berichten von einer Verbesserung bei MD-Patienten nach topischer Anwendung, jedoch können Hautreizungen auftreten [18].
Physikalische Behandlungen
Photodynamische Therapie (PDT)
Die PDT wurde in mehreren Fallserien bei MD-Patienten beschrieben. Die Wirksamkeit kann von einer teilweisen Besserung bis zu einer vollständigen Remission variieren [19].
Laser
Der CO2-ablativ-Laser wurde für die Behandlung von MD beschrieben und kann zur moderaten bis vollständigen Verbesserung der Krankheit beitragen [20].
Chirurgische Behandlungen
Exzision
Bei lokalisierter oder hypertropher Haut- und Nagelbeteiligung kann die Exzision signifikante Verbesserungen oder sogar Remissionen bewirken.
Dermabrasion
Die Dermabrasion kann bei hypertrophen Formen oder Läsionen, die nicht für eine chirurgische Exzision geeignet sind, angewendet werden, birgt jedoch ein Risiko für Rezidive.
Systemische Behandlungen
Orale Retinoide
Orale Retinoide stellen den Goldstandard in der Langzeitbehandlung dar. Retinoide (Acitretin, Isotretionin, Alitretionin) reduzieren die Hyperkeratose und normalisieren die Proliferation/Apoptose/Differenzierung der Keratinozyten. Da es sich um eine längerfristige Therapieoption handelt, sind das Management der Nebenwirkungen und die Beachtung der Kontraindikationen wichtig [21‐24].
Immunmodulatoren
Cyclosporin
Cyclosporin kann in einigen Fällen wirksam sein, ist jedoch durch langfristige kardiovaskuläre und renale Toxizität begrenzt einsetzbar.
Intravenöse Immunglobuline
Intravenöse Immunglobuline wurden bei einigen MD-Patienten mit refraktärem Verlauf eingesetzt und zeigten eine gute Verträglichkeit sowie potenzielle Wirksamkeit [25].
Systemische Antibiotika
Doxycyclin erwies sich bei MD-Patienten als wirksam, insbesondere bei segmentaler MD [26].
Weitere Therapien
D-Penicillamin
D‑Penicillamin kann bei einigen MD-Patienten moderate bis signifikante Verbesserungen bringen [27].
Niedrigdosiertes Naltrexon
Die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Naltrexon bei MD wurde nicht eindeutig nachgewiesen [28].
Orales Magnesium
Die kurzfristige Wirksamkeit von oralem Magnesium bei MD ist schwach belegt [29].
Biologika
Anti-IL-17/23
Eine Therapie mit Anti-IL-17/23-Antikörpern kann bei einigen MD-Patienten eine klinische Verbesserung der Hautentzündung bewirken [5].
Anti-MEK
Anti-MEK könnte eine neue therapeutische Möglichkeit für MD-Patienten darstellen [30].
Es ist wichtig zu beachten, dass die Wahl der Behandlung vom Schweregrad und von der Ausprägung der Erkrankung sowie von individuellen Faktoren der Patienten abhängt.
Schlussfolgerung
Die Darier-Krankheit ist eine seltene genodermatologische Erkrankung, die jedoch mit einer erheblichen Morbidität sowie Mortalität einhergeht und daher frühzeitig erkannt werden sollte. Es ist wichtig, die mit der Krankheit assoziierten Begleiterkrankungen zu verhindern bzw. zu erkennen und zu behandeln. Die Behandlung erfolgt hauptsächlich symptomatisch und basiert auf feuchtigkeitsspendenden Externa, Lichtschutz und der Vermeidung von potenziellen Auslösern.
Therapieziel ist die Remission und die Begrenzung der Häufigkeit/Intensität von Schüben
Schübe treten häufig auf und werden mit Antibiotika und Antiseptika behandelt. Die Langzeitbehandlung zielt darauf ab, Remissionen aufrechtzuerhalten und die Häufigkeit/Intensität von Schüben zu begrenzen. Obwohl vielversprechende Ergebnisse mit Biologika erzielt wurden, bleibt die Behandlung der Darier-Krankheit weiterhin eine Herausforderung für Kliniker, da es noch keine ausreichend standardisierte Therapie gibt.
Klinische Bedeutung
Die grundlegenden Säulen der Morbus-Darier-Behandlung umfassen die Anwendung von feuchtigkeitsspendenden Externa, Lichtschutzmaßnahmen und die Vermeidung von Auslösern.
Im Falle eines Schubes ist es notwendig, das Vorhandensein einer Infektion zu überprüfen und diese entsprechend zu behandeln, wobei die Verwendung von topischen Glukokortikoiden und/oder Retinoiden bevorzugt wird.
Für die Langzeitbehandlung ist die Verwendung von Retinoiden als Erstlinientherapie indiziert, entweder lokal bei lokalisierten Formen der MD oder systemisch bei generalisierten Formen, basierend auf einer höhergradigen wissenschaftlichen Evidenzlage. Die anderen genannten Therapiemöglichkeiten sollten je nach Ausmaß und Art der Läsionen sowie den Begleiterkrankungen individuell an den Patienten angepasst werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
S.B. Ahn, P. Bernard, M. Blanchard, M.-A. Morren, M. Ettinger, W. Hötzenecker und E. Guenova geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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