Stressbewältigung zwischen Mykotoxinen und Serotonin

Menschen interagieren mit einer Vielzahl von Mikroorganismen in verschiedenen ökologischen Beziehungen, die von Kommensalismus bis Pathogenität reichen. Das gilt besonders für Pilze, die seit Langem für ihre pathogene Rolle bei Infektionen bekannt sind – wie bei invasiven Pilzerkrankungen – und in jüngerer Zeit für ihre nützliche Aktivität als integraler Bestandteil der Mikrobiota bekannt wurden. In der Pathogenese scheint dieser Interspeziesinteraktion eine zum Teil erhebliche Rolle zu spielen: So wird die Rolle von Veränderungen des Mykobioms – also jenem Teil des Mikrobioms, welches sich aus Pilzspezies rekrutiert – bei der Entstehung einer breiten Palette von Erkrankungen, die von Infektionen über chronisch-entzündliches Geschehen bis hin zu onkologischen Erkrankungen reichen, diskutiert. Hierbei scheint von besonderem Interesse, dass Pilze mit einem oft reichhaltigen enzymatischen Repertoire ausgestattet sind, welches eine Vielzahl von Interaktionen mit dem Wirtsorganismus ermöglicht. Sowohl für den Wirt günstige als auch ungünstige Konstellationen werden hier beobachtet: Unabhängig von der eigentlichen Rolle des Pilzorganismus, als symbiotischer Kommensale oder opportunistischem Pathogen, können hierbei den Wirten entweder indirekt neue Stoffwechselwege eröffnet oder auch toxische Metaboliten zugeführt werden [8].

Eine besondere Rolle kommt hierbei dem Botenstoff Serotonin zu, welcher in der Folge einer langen gemeinsamen Evolutionsgeschichte eine Vielzahl an physiologischen Funktionen innehat – so entfaltet Serotonin seine Wirkung in gastrointestinalen, kardiovaskulären sowie neurologischen und psychischen Regelkreisen. Neben der lang etablierten physiologischen Rolle von Serotonin zeigen aktuelle Erkenntnisse Serotonin als möglichen Weg des Informationsaustausches zwischen Mikrobiom und Wirtsorganismus [26]. Das Spektrum zwischen Parasitismus, Kommensalismus und Mutualismus kann als Symbiose gesehen werden.

Tryptophan (Trp) ist eine essenzielle Aminosäure und muss damit obligat über die Ernährung zugeführt werden. Die Aufnahme aus der Nahrung erfolgt primär im Dünndarm, wobei drei metabolische Hauptwege beschrieben sind: der Kynurenin-Weg (Kyn) (KP), der Indol-Weg und der Serotonin-Weg (5-Hydroxytryptamin, 5‑HT) [7, 13]. Diese Redundanz ermöglicht Organismen Flexibilität gegenüber unterschiedlichen Umweltreizen sowie physiologischen Signalen. Eine solche Regulierung geht über die einfache Stoffaufnahme hinaus und beeinflusst nicht nur die Funktion des Immunsystems und des Stoffwechsels sowie die homöostatische Gegenregulation bei Stress beim Wirtsorganismus, sondern auch das mikrobielle Überleben des symbiontischen Mikrobioms.

Da die Mikrobiota körpereigene Trp-Werte sowie den Trp-Stoffwechsel des Wirtes direkt und indirekt modulieren sowie Variationen im Trp-Stoffwechsel das mikrobielle Wachstum und die Mikrobiotadiversität beeinflussen können, ist der Trp-Stoffwechsel auch an der Schnittstelle zwischen Wirt und Mikrobiota angesiedelt [31]. Die Fähigkeit von Mikroben, Trp-Synthase zu exprimieren, welche die Biosynthese von Trp aus Serin und Indol-3-Glycerolphosphat katalysiert, weist außerdem auf die strategische Rolle von Trp in einem Holobiontensystem – also auch dem Menschen – hin [26].

Die Aminosäure Trp ist nicht nur ein essenzieller Nahrungsbestandteil des Menschen, sondern auch eng mit dem menschlichen Bewusstsein verbunden, da sie eine wichtige Vorstufe für Neurotransmitter darstellt, welche direkt mit dem Denken, der Wahrnehmung und der Stimmung in Zusammenhang gebracht werden, in erster Linie Serotonin und Melatonin. Die Serotoninsynthese findet hierbei über das Zwischenprodukt 5‑Hydroxytryptophan (5-HTP) statt. Eine Metaanalyse von Moncrieff et al. [23] zeigt auf, dass Untersuchungen der Rolle von 5‑HTP für psychiatrische Erkrankungen keine einfachen Zusammenhänge zwischen Serotonin und Depression, wie beispielsweise eine generell verringerte 5‑HTP-Aktivität, bestätigen konnten. Wider Erwarten zeigen einzelne Ergebnisse beispielsweise eine kontraintuitive Abnahme von 5‑HTP nach Einnahme von Antidepressiva [23].

5‑HTP spielt in verschiedenen Lebensformen der Flora und Fauna eine zentrale Rolle: Neben dem Vorkommen in Pflanzen und Pilzen [11] erfüllt es auch in der Tierwelt von Fadenwürmern bis hin zu Wirbeltieren und auch dem Menschen eine entscheidende Rolle als Vorläufer von prominenten Neurotransmittern. Die zentralnervöse Wirkung von Serotonin erklärt sich durch Rezeptoren für 5‑HT an der Membran von Nervenzellen und bietet somit gleichzeitig den Angriffspunkt für die Wirkmechanismen diverser Arznei- und Rauschdrogen [27].

Dennoch findet sich der überwiegende Serotoningehalt des menschlichen Körpers im Darm, da 95 % des Serotonins in den enterochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut produziert werden [16, 17]. Das freigesetzte Serotonin wird von Thrombozyten aufgenommen und zu verschiedenen Organen transportiert [17].

Nur ein kleiner Teil (2 %) des Serotonins befindet sich tatsächlich im Nervensystem, wobei die vorherrschende Annahme lautet, dass Serotonin die Blut-Hirn-Schranke nicht frei passieren kann und daher die Serotoninkonzentration im Gehirn getrennt von der Menge des im Blut vorliegenden Botenstoffs zu betrachten ist [17].

Im Gehirn selbst wird Serotonin in serotonergen Neuronen synthetisiert, die ein anderes Tryptophanhydroxylase-Gen exprimieren als die enterochromaffinen Zellen im enterischen Nervensystem [17]. Die orthodoxe Ansicht, die beiden Serotoninreservoire (zirkulierendes Blut sowie Gehirn) seien strikt getrennt, muss jedoch nicht immer zutreffen. Die Blut-Hirn-Schranke kann unter Entzündungsbedingungen vorübergehend und reversibel gestört sein [9].

Einer der wichtigsten Entzündungsmediatoren ist der plättchenaktivierende Faktor (PAF), welcher von Plättchen freigesetzt wird und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen kann [5]. Weiters scheinen auch Mykotoxine die Fähigkeit zu haben, die Funktion der Blut-Hirn-Schranke zu beeinträchtigen, wie eine experimentelle In-vitro-Untersuchung an primären Kapillarendothelzellen aus dem Schweinehirn zeigte. Es konnte demonstriert werden, dass exemplarische Mykotoxine (Fusarium-Toxine T‑2 und HT-2) die Zellbarriere überwinden können. Beide untersuchten Pilzgifte zeigten eine hohe Zytotoxizität bereits bei geringen Konzentrationen und werden regelmäßig in Haferproben gefunden [19]. Weiters wurde eine direkte Wirkung von Mykotoxinen auf die „tight junctions“ der Blut-Hirn-Schranke berichtet [35].

Das Fusarium-Mykotoxin Deoxynivalenol wird langsam durch die Barriere transportiert und beeinträchtigt dadurch die Barriereintegrität drastisch [3]. Darüber hinaus wurden für die Claviceps-Mykotoxine Ergocristin und Ergocristinin im gleichen In-vitro-Test zytotoxische Effekte nachgewiesen, wodurch die Fähigkeit von Mutterkornalkaloiden, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, nachgewiesen wurde. Für Ergometrin wurde sogar ein aktiver Transport über den BCRP/ABCG2-Transporter beobachtet [25].

In der Literatur gibt es zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten, welche zeigen, dass bestimmte Psychopharmaka und Mykotoxine den 5‑HTP-Haushalt des Menschen beeinflussen. Daneben gibt es auch eine Reihe von Maßnahmen, die den 5‑HTP-Spiegel im Gehirn beeinflussen können [36]. Diese Beeinflussbarkeit des 5‑HTP-Systems wird als zentraler Wirkmechanismus von Substanzen und Verhaltensmaßnahmen auf Stimmung, Wahrnehmung und Bewusstsein gesehen und spielt somit eine unmittelbare Rolle bei Strategien im Umgang mit Stress und psychischer Belastung. Inzwischen wird die Darm-Hirn-Achse als ein bidirektionales Kommunikationssystem zwischen dem zentralen Nervensystem und dem Magen-Darm-Trakt verstanden. 5‑HTP fungiert als wichtiger Neurotransmitter an beiden Enden dieses Netzwerks und auch in den verbindenden Systemen. Immer mehr Belege deuten darauf hin, dass das Darmmikrobiom (Bakterien, Pilze und Abbauprodukte) eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der normalen Funktion dieser Achse spielt. Insbesondere wird immer deutlicher, dass der mikrobielle Einfluss auf den Trp-Stoffwechsel und das serotonerge System ein wichtiger Knotenpunkt bei dieser Regulierung sein könnte [28].

Mykotoxine sind giftige Stoffwechselprodukte, die von Schimmelpilzen (v. a. Aspergillus, Penicillium und Fusarium) gebildet werden und durch Nahrung, Atemwege oder Haut aufgenommen werden können. Sie können eine Vielzahl von gesundheitlichen Problemen verursachen, insbesondere wenn sie chronisch im Körper aufgenommen werden; das Immunsystem und die Entgiftungsfunktionen des Körpers können beeinträchtigt werden. Im Sinne des umfassenden Konzeptes von zellulärem Stress kann alltägliche Belastung durch Mykotoxine einen chronischen Stressor des Organismus darstellen.

Mykotoxine wie Aflatoxine, Ochratoxine und Trichothecene wirken immunsuppressiv und schwächen die Fähigkeit des Körpers, Infektionen und Krankheiten abzuwehren. Stress, insbesondere chronischer Stress, hat ebenfalls eine immunsuppressive Wirkung, da er die Freisetzung von Cortisol und anderen Stresshormonen steigert, was die Immunreaktion herabsetzt. Zusammen können Mykotoxine und Stress die Immunabwehr stark beeinträchtigen und das Risiko für Infektionen und Krankheiten, z. B. durch G‑Protein-Entkoppelung erhöhen [4, 33].

Mykotoxine verursachen ähnliche toxikologische Effekte durch oxidativen Stress und immunologische Veränderungen. Eine Schimmelpilzart kann mehrere verschiedene Mykotoxine produzieren, und ein Mykotoxin kann von mehreren verschiedenen Schimmelpilzen produziert werden. Schon ein geringer Schimmelbefall in Klimaanlagen und deren Leitungen oder der Paneele im Gebäudeinneren und sogar in Autos kann dazu führen, dass die Insassen chronisch Sporen und Mykotoxinen ausgesetzt sind und diese ständig einatmen, was zu Krankheiten führen kann [12]. Mykotoxine können Entzündungen im Verdauungstrakt, in der Leber und in anderen Organen hervorrufen. Chronischer Stress führt über die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) zur Ausschüttung von Stresshormonen, die langfristig Entzündungen im Körper fördern können. Diese Entzündungen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von chronischen Krankheiten und können auch das Nervensystem beeinträchtigen [34].

Bestimmte Mykotoxine können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und neurotoxisch wirken, den Trp-Stoffwechsel und die 5‑HTP-Produktion beeinträchtigen, was zu einer schwereren und länger anhaltenden Dysregulation von Neurotransmittern führen kann, was wiederum das Risiko für psychische Störungen erhöht. Sowohl Mykotoxine als auch chronischer Stress sind bekannt dafür, die kognitive Leistung zu beeinträchtigen. Mykotoxine können zu Gedächtnisproblemen, Konzentrationsstörungen und allgemeiner geistiger Erschöpfung führen, während chronischer Stress die neuronale Plastizität und die Gedächtnisbildung stört. Die Kombination beider Faktoren kann zu verstärkten kognitiven Beeinträchtigungen führen und die Lebensqualität erheblich mindern [15, 24].

Menschen, die unter den psychischen und physischen Auswirkungen von Mykotoxinen und Stress leiden, könnten oft sozial isoliert sein oder sich aus sozialen Aktivitäten zurückziehen. Müdigkeit, kognitive Beeinträchtigungen und Stimmungsschwankungen machen es schwer, aktiv an sozialen Interaktionen teilzunehmen und fördern das Risiko für Konflikte und Missverständnisse. Soziale Isolation und Rückzug können wiederum den Stress erhöhen und den Umgang mit Mykotoxin bedingten Symptomen erschweren. Dies wiederum kann die Fähigkeit, auf eine ausgewogene und gesunde Ernährung zu achten, beeinträchtigen, was wiederum zu einer Negativspirale führen könnte.

Stress und der Trp-Haushalt sind eng verwoben und können auf der biologischen, psychischen und sozialen Ebenen nach dem ökologischen Modell von Fuchs (2023) betrachtet werden [14]. Tryptophan ist eine Vorstufe von 5‑HTP und Melatonin, denen eine zentrale Rolle bei Stimmung, Schlaf und Wohlbefinden zukommt.

Unter Stress wird der Trp-Stoffwechsel jedoch verändert, was die 5‑HTP-Produktion verringern und zu Stimmungsschwankungen und Schlafproblemen führen kann. Stress aktiviert die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) und führt zur Ausschüttung von Cortisol. Cortisol beeinflusst den Trp-Abbau, indem es die Aktivität des Enzyms Indolamin‑2,3‑Dioxygenase (IDO) erhöht, welches Trp in die Kynurenin-Stoffwechselwege umleitet. Dadurch steht weniger Trp für die 5‑HTP-Produktion zur Verfügung, und es entstehen vermehrt Kynurenin und andere Abbauprodukte, die in hohen Konzentrationen neurotoxisch wirken können. Stress aktiviert zudem das Immunsystem, was Entzündungsprozesse im Körper fördert. Dies führt ebenfalls zu einer verstärkten IDO-Aktivität, die den Trp-Abbau in Richtung Kynurenin verstärkt. Chronischer Stress und entzündliche Reaktionen werden mit einem erhöhten Risiko für Depressionen, Angststörungen und andere psychische Erkrankungen in Verbindung gebracht. Da weniger Trp für die 5‑HTP-Produktion zur Verfügung steht, können die 5‑HTP-Spiegel sinken, was die Anfälligkeit für Depressionen und Angstzustände erhöhen könnte. Ein dauerhaft niedriger 5‑HTP-Spiegel kann die Stimmungslage und das allgemeine Wohlbefinden beeinträchtigen. Tryptophan und 5‑HTP spielen eine wichtige Rolle für Gedächtnis, Konzentration und Entscheidungsfindung. Bei chronischem Stress können die Veränderungen im Trp-Stoffwechsel zu kognitiven Einschränkungen führen, was sich in Konzentrationsstörungen, Gedächtnisproblemen und erhöhter Reizbarkeit äußern kann [2, 6].

Ergotalkaloide wie Ergotamin und Ergometrin binden an verschiedene Rezeptoren im Körper, insbesondere an Alpha-Adrenozeptoren und 5‑HTP-Rezeptoren (z. B. 5‑HT2), wie auch klassische Halluzinogene über diesen 5‑HTP2-Rezeptor wirken. Diese Rezeptoren sind wichtig für die Kontrolle der Blutgefäßspannung. Wenn Ergotalkaloide an diese Rezeptoren binden, bewirken sie eine starke und oft lang anhaltende Verengung der Blutgefäße, insbesondere in peripheren Bereichen wie Fingern, Zehen und Ohren, vergleichbar mit einem Raynaud-Syndrom. Durch diese extremen Gefäßverengungen kann es bei Betroffenen zu schwerwiegenden Durchblutungsstörungen kommen, welche zur Nekrose von Gewebe führen können (gangränöser Ergotismus). Gleichzeitig können Alkaloide neurologische Symptome wie Krämpfe und Halluzinationen hervorrufen (krampfartiger Ergotismus). Beide Formen des Ergotismus waren im Mittelalter und in der frühen Neuzeit verbreitet, da verunreinigtes Getreide in die Nahrungskette gelangte und Menschen z. B. über kontaminiertes Brot erkrankten.

Heute ist Ergotismus fast verschwunden, veranschaulicht aber die potenziell starken Auswirkungen der Mykotoxine. Moderne landwirtschaftliche Methoden und strenge Lebensmittelkontrollen sorgen dafür, dass Mutterkorn und andere Pilzmetaboliten weitgehend aus Getreide entfernt werden. Getreidefelder werden regelmäßiger überwacht und infizierte Ähren entfernt. Zudem wird das geerntete Getreide gereinigt und kontrolliert, bevor es zu Nahrungsmitteln verarbeitet wird. Berichten der AGES (Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH) [1] zufolge sind lokale (Österreich) Nachweise von Mykotoxinen in untersuchten Proben selten und wenn in geringen Konzentrationen vorliegend. Der Bericht kommt daher zu dem Schluss, dass von den gefundenen Mykotoxinmengen kein relevantes Gesundheitsrisiko für Verbraucher.innen ausgeht. Nach dem Kauf von Produkten liegt die ordnungsgemäße Lagerung und Verarbeitung jedoch in der Verantwortung des Konsumenten, wodurch eine Verunreinigung im gesundheitlich relevanten Bereich nicht ausgeschlossen werden kann. Analoge Überlegungen sollten auch für andere Substanzen angestellt werden, die unkontrolliert in den menschlichen Verzehr gelangen: Insbesondere illegale Drogen- und Arzneimittel können verunreinigt sein, exemplarisch hierfür stehen beispielsweise die Funde von mykotoxinkontaminierten Cannabisprodukten [10, 16].

Gleichzeitig gibt es Beobachtungen, dass seit der Einführung neuer, ertragsreicherer Hybrid-Roggensorten wieder ein vermehrtes Risiko des Vorliegens von höheren Mykotoxinkonzentrationen im Mehl assoziiert sein könnte: So haben Messungen der Ergotalkaloide in deutschen Roggenernten zwischen 1993 und 2004 höhere Konzentrationen aufgewiesen als nach EU-Richtlinie vorgesehen. Angenommen wird, dass bei diesen Hybridzüchtungen ein längeres Fenster für eine Pilzinfektion besteht und somit eine potenziell höhere Konzentration an Toxinen erreicht würde [22]. Zusammenfassend ist hier festzustellen, dass, wenngleich moderne Sicherheitsmaßnahmen zu einer deutlichen Besserung der historisch hohen Ergotalkaloidbelastung geführt haben, andere Faktoren der modernen Landwirtschaft wiederum zur vermehrten Belastung mit Mykotoxinen führen können, wodurch die Thematik im Sinne der Gesunderhaltung der Bevölkerung aktuell bleibt.

Aflatoxin B1 ist ein häufiges Schimmelpilzpathogen. Mehrere Studien haben die Toxizität von Aspartam (ASP) und Aflatoxin B1 (AFB1) in präklinischen Modellen nachgewiesen. Obwohl in den meisten dieser Untersuchungen die toxischen Wirkungen der Substanzen einzeln untersucht wurden, sind Berichte über gleichzeitige Exposition und gefährliche Folgen selten. Souto et al. [32] untersuchten, ob die gleichzeitige Exposition gegenüber AFB1 und ASP Verhaltensstörungen und eine Veränderung des oxidativen Status des Gehirns bei männlichen Ratten verursacht. Die Tiere erhielten 14 Tage lang einmal täglich AFB1 (250 µg/kg, intragastrische Schlundsonde [i. g.]), ASP (75 mg/kg, i. g.) oder beide Substanzen (Assoziation). Am 14. Tag wurden sie einer Verhaltensbewertung unterzogen und biochemische und molekulare Parameter des oxidativen Status wurden in der Großhirnrinde und im Hippocampus gemessen. Im Freilandtest veränderten AFB1 und Kombinationsbehandlungen das motorische, explorative und Putzverhalten. Es wurde ein Anstieg des Gehalts an Thiobarbitursäure reaktiven Substanzen infolge der AFB1- und Kombinationsbehandlungen beobachtet.

Die antioxidativen Abwehrkräfte (Vitamin C, nichtproteinogenes Sulfhydryl und eisenreduzierende antioxidative Kraft) waren in allen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe beeinträchtigt. Bei der molekularen Auswertung nahm die Immunreaktivität der mitochondrialen Superoxiddismutase‑2 nach AFB1- oder ASP-Exposition im Hippocampus ab. Daher war die gleichzeitige Exposition gegenüber ASP und AFB1 potenziell toxischer, da sie Verhaltensstörungen und das Ungleichgewicht des oxidativen Status im Vergleich zu den Gruppen, die nur ASP oder AFB1 erhielten, verschlimmerte. Diese Daten legen daher nahe, dass diese Substanzen eine Störung der Gehirnhomöostase verursachen [32].

Durch Akkumulation von Mykotoxinen, beispielsweise durch nicht fachgerecht gelagerte oder zubereitete Nahrung, Kontaminationen von Drogen oder Schimmel im Wohnraum könnten schwerwiegende Veränderungen des Serotonin- und Melatoninsystems zu kognitiver Beeinträchtigung bis hin zu akuten Psychosen führen. Bei chronischen Erkrankungen ist auch eine Verschlechterung auf biologischer, psychischer und sozialer Ebene vorstellbar. Stress verstärkt diese Effekte, da die Immunabwehr geschwächt und die Produktion von Neurotransmittern und Hormonen gestört wird, welche wiederum zur Regulation von Stimmung und kognitiven Funktionen notwendig sind. Sind die „Ausgleichssysteme“, die über 5‑HTP und Melatonin reguliert werden, nicht mehr im Stande, die Homöostase herzustellen, bleibt eine allostatische Last.

Durch die Aufklärung der komplexen Regulation und der vielfältigen Rollen des Trp-Stoffwechsels und der Trp-Metaboliten kann möglicherweise ein Beitrag zur Verbesserung der psychischen Gesundheit der Bevölkerung geleistet werden, da hier auch Potenzial für die Entwicklung von klinischen Interventionen besteht.

Die Prävention und Reduktion von Mykotoxinbelastungen durch gesunde Ernährung, eine stressreduzierende Lebensweise und eine saubere Wohnumgebung sind wichtige Maßnahmen, um die negativen Effekte zu minimieren.