Blutungsmanagement bei Patienten unter Therapie mit Dabigatran

Jede Form der Antikoagulation kann das Risiko für Spontanblutungen sowie das Blutungsrisiko im Rahmen von chirurgischen und interventionellen Eingriffen erhöhen. Sowohl unter Vitamin-K-Antagonisten (VKA) als auch unter Nicht-VKA-oralen Antikoagulanzien (NOAK – am Markt sind der direkte Thrombinhemmer Dabigatran sowie die direkten Faktor-Xa-Hemmer Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban) muss mit einer erhöhten Spontanblutungsrate und einem erhöhten perioperativen bzw. periinterventionellen Blutungsrisiko gerechnet werden. Die Datenlage sowohl zur oralen Antikoagulation zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF) als auch zur Therapie der akuten venösen Thromboembolie (VTE) zeigt konsistent, dass NOAK ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil aufweisen als VKA [1]. Dabigatran ist das NOAK mit der breitesten Datenlage aus klinischen Studien und den meisten Daten zur Langzeitanwendung und zur Anwendung im klinischen Alltag. Dabigatran hat sich bereits ohne Verfügbarkeit eines spezifischen Antidots in der Anwendung als zumindest ebenso sicher oder sicherer erwiesen als Warfarin [2]. Empfehlungen zum perioperativen und periinterventionellen Management von Patienten unter Dabigatran und zum Management von Dabigatran-induzierten Blutungen bieten eine Richtschnur für die Prävention von Blutungen und das Vorgehen bei Blutungen unter Dabigatran ohne spezifisches Antidot [3].

Nun steht mit Idarucizumab erstmals ein spezifisches Antidot zu einem NOAK zur Verfügung, mit dem die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran sehr rasch und vollständig aufgehoben werden kann. Das Antidot ermöglicht ein verbessertes prophylaktisches und therapeutisches Management von Blutungen im perioperativen/periinterventionellen Setting und ein gezielteres Eingreifen bei Spontanblutungen bei Patienten unter Therapie mit Dabigatran als bisher. Ein Neustart der Antikoagulation ist prinzipiell nach 24 h möglich. Der Zeitpunkt hängt von der klinischen Situation ab.

Dieser Leitfaden fasst die aktuelle Datenlage zur Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran und die wissenschaftliche Evidenz zu Idarucizumab zusammen und gibt Empfehlungen zum Einsatz von Idarucizumab im chirurgischen, neurologischen sowie notfall- und intensivmedizinischen Setting unter Berücksichtigung hämatologischer und hämostaseologischer Aspekte.

Dabigatran ist zur Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz, zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren und zur Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen zugelassen [4].

Dabigatran wurde zur Prävention von thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF) in beiden zugelassenen Dosierungen (110 mg und 150 mg 2x täglich) prospektiv und randomisiert untersucht [2]. Beide Dosierungen waren Warfarin bezüglich des primären Endpunkts (Schlaganfall und systemische Embolie) nicht unterlegen. In der Dosierung von 150 mg 2x täglich senkte Dabigatran die vaskuläre Mortalität im Vergleich zu Warfarin und als einziges NOAK auch das Risiko für ischämische Schlaganfälle. Schwere Blutungen waren unter Dabigatran 110 mg 2x täglich statistisch signifikant seltener als unter Warfarin und unter Dabigatran 150 mg 2x täglich vergleichbar häufig wie unter Warfarin. Lebensbedrohende Blutungen, intrakranielle Blutungen („intracranial hemorrhage“ – ICH) sowie Blutungen insgesamt waren unter beiden Dabigatran-Dosierungen statistisch signifikant seltener als unter VKA [2]. Im Langzeit-Follow-up über bis zu 6,7 Jahre (Median 4,6 Jahre) blieben die Effekte bei fortgesetzter Therapie erhalten [5].

Real-Life-Daten von über 200.000 Patienten aus mehreren Datenbankanalysen bestätigen die klinischen Studiendaten [6‐12].

In der Akuttherapie der TVT und der PE und in der verlängerten Therapie der VTE verhinderte Dabigatran VTE und VTE-assoziierte Todesfälle ebenso effektiv wie Warfarin, bei signifikant geringerem Risiko für schwere Blutungen und für Blutungen insgesamt [13].

Blutungen unter Dabigatran waren trotz fehlenden spezifischen Antidots vergleichbar gut beherrschbar wie Blutungen unter Warfarin. Majeed et al. analysierten die Daten von 1034 Personen mit 1121 schweren Blutungen im Rahmen von fünf Phase-III-Vergleichsstudien zwischen Dabigatran und Warfarin. Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit schweren Blutungen unter Dabigatran häufiger Blutkonserven und seltener „Fresh Frozen Plasma“ (FFP) eingesetzt worden waren, der Intensivstationsaufenthalt kürzer und die 30-Tages-Mortalität nach der Blutung tendenziell niedriger waren als bei Patienten mit Blutungen unter Warfarin (p = 0,051) [14]. Wie eine retrospektive Analyse zeigt, hatten Patienten mit VHF, bei denen unter Dabigatran eine intrakranielle Blutung auftrat, kein höheres 30-Tages-Mortalitätsrisiko als Patienten mit ICH unter Warfarin [15]. Ein sofortiger Stopp der Dabigatran-Wirkung könnte das klinische Outcome durch die rasche Ausschaltung der pharmakologisch bedingten Blutungsursache steigern.

Da antikoagulierte Patienten bei chirurgischen oder invasiven Eingriffen ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, kann ein vorübergehendes Absetzen des Antikoagulans erforderlich sein. Interdisziplinäre österreichische Leitfäden beschreiben das perioperative Vorgehen bei verschiedenen elektiven Eingriffen bei Patienten unter Therapie mit Dabigatran [3]. Der Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor einem elektiven Eingriff orientiert sich am Blutungsrisiko (hohes Blutungsrisiko/größerer Eingriff versus Standardrisiko) und an der Nierenfunktion, da die Dabigatran-Clearance bei Niereninsuffizienz verlängert ist (Tab. 1; [4]) Falls der Eingriff nicht entsprechend diesen Vorgaben verschoben werden kann, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Idarucizumab ist ein vollhumanisierter Antikörper ohne Fc-Fragment mit 350-fach höherer Affinität zu Dabigatran als zu Thrombin. Idarucizumab bindet nach intravenöser Gabe freies Dabigatran und an Thrombin-gebundenes Dabigatran und neutralisiert dessen Wirkung. Idarucizumab verändert das Dabigatran-Gleichgewicht im Körper. Dies führt dazu, dass Dabigatran von Thrombin dissoziiert und aus Geweben ins Plasma gelangt [16]. Idarucizumab bindet nicht an andere direkte Thrombininhibitoren. Die initiale Halbwertszeit (HWZ) von Idarucizumab liegt bei 45 min, die terminale HWZ bei 4,5–9 h. Idarucizumab wird renal abgebaut und in höheren Dosen (≥ 1 g) auch direkt renal eliminiert. Eine Vortherapie mit Dabigatran hat keinen erkennbaren Effekt auf die Pharmakokinetik von Idarucizumab [17].

Idarucizumab inaktiviert nach intravenöser Gabe die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran sofort und komplett, ohne pro- oder antikoagulatorischen Effekt. Dies zeigen Studien mit gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion im Alter zwischen 21 und 80 Jahren sowie mit Patienten mit milder oder moderater Niereninsuffizienz. Idarucizumab wurde gut vertragen [17, 18]. Die Gabe von Dabigatran 24 h nach Applikation von Idarucizumab führte wieder zum erwarteten gerinnungshemmenden Effekt. Bei nochmaliger Gabe von Idarucizumab nach zwei Monaten wurde ein vergleichbarer Effekt erzielt und es traten keine Komplikationen auf [18]. Es wurde keine relevante Anti-Idarucizumab-Antikörperbildung beobachtet [17, 18].

Ein Warnhinweis bezüglich der Gabe von Idarucizumab ist die hereditäre Fruktoseintoleranz (Infusionslösung enthält Sorbit), was jedoch klinisch unbedeutend ist, da die Verhinderung einer potenziell lebensbedrohenden Blutung höher einzuschätzen ist als eine eventuelle Intoleranzreaktion.

Die erste Zwischenauswertung der laufenden Zulassungsstudie RE-VERSE AD [19] bestätigt die bei freiwilligen Probanden gezeigte Wirkung von Idarucizumab auch bei Patienten, bei denen unter Dabigatran eine unkontrollierbare oder lebensbedrohende Blutung auftrat bzw. die einen dringenden chirurgischen Eingriff oder eine dringende invasive Intervention benötigten, die nicht länger als 8 h aufgeschoben werden konnte (Patientencharakteristika siehe Infobox). Die Patienten erhielten die Gesamtdosis von Idarucizumab 5 g aufgeteilt auf 2 × 2,5 g in einem 50 ml-Bolus im Abstand von maximal 15 min. Die Dosierung war darauf ausgerichtet, die gesamte Dabigatran-Menge im Körper zu antagonisieren (basierend auf dem 99. Perzentil der in der RE-LY-Studie gemessenen Dabigatran-Plasmakonzentrationen).

Aus logistischen Gründen bestand bei 22 % der Patienten keine relevante Dabigatran-Wirkung vor der Antidotgabe. Die Wirksamkeitsanalyse erfolgte nur bei jenen 68 Patienten mit erhöhter Thrombinzeit anhand der Bestimmung der Thrombinzeit und bei jenen 81 Patienten mit erhöhter „Ecarin Clotting Time“ (ECT) anhand der ECT-Bestimmung. Der primäre Endpunkt der Studie, die maximale Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran, wurde bei allen Patienten erreicht. Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse sind in der Infobox dargestellt.

Trotz erfolgreicher Antagonisierung sind von den in der Interimsanalyse beschriebenen Patienten neun in jeder Gruppe verstorben. Es handelte sich hierbei um ein sehr krankes Patientenkollektiv (zwei Patienten mit septischem Schock, drei Patienten mit ICH, je ein Patient mit Multiorganversagen, hämodynamischem Kollaps, Atemstillstand und Herzstillstand), bei dem die reine Antagonisierung der Antikoagulation offenbar keinen Effekt auf den klinischen Verlauf hatte.

Idarucizumab 5 g (d. h. 2 Fläschchen à 2,5 g/50 ml als Kurzinfusion oder Bolusgabe) wird zum Management der akuten Blutung unter Dabigatran und zur Anwendung vor Akutinterventionen in Verbindung mit einer verlängerten Gerinnungszeit zugelassen.

Bei Patienten mit anamnestischem Hinweis auf eine Dabigatraneinnahme ist nicht bei jeder Blutung und bei jeder operativen Intervention die Gabe von Idarucizumab bzw. ein Labortest sinnvoll. Es gilt, den Schweregrad der Blutung (leicht, schwer, lebensbedrohend) und das Blutungsrisiko eines chirurgischen Eingriffs (gering, hoch) abzuschätzen. Verschiedene klinische Szenarien wurden in Diskussionsrunden mit Experten aus den Bereichen Kardiologie, Innere Medizin, Neurologie, Unfallchirurgie, Labormedizin, Anästhesiologie und Intensivmedizin erörtert und werden im Folgenden dargestellt.

Grundsätzlich sollten bei Patienten unter Dabigatran-Wirkung die Allgemeinanästhesie bevorzugt und die Indikation für (rückenmarknahe) Regionalanästhesieverfahren streng gestellt werden. Patientenaufklärung, perioperative klinische Observanz, gegebenenfalls diagnostische und therapeutische Interventionen sollten entsprechend nationaler Empfehlung erfolgen [26].