3-Jahres-Update der mRNA-4157-P201-Studie

Am ASCO Annual Meeting wurden die Dreijahresdaten aus einer Phase-IIb-Studie mRNA-4157 (V940), einer experimentellen individualisierten Neoantigentherapie, in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit Hochrisiko-Melanom im Stadium III/IV nach vollständiger Resektion präsentiert. © Gschmeissner / science photo library × mRNA-4157 ist eine neuartige, mRNA-basierte individualisierte Neoantigentherapie, die die endogenen Antitumor-T-Zell-Reaktionen steigern soll, indem sie auf einzigartige Tumormutationen der Patienten abzielt. In der Primäranalyse der Ph 2 mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942)-Studie (mediane geplante Nachbeobachtung 23 Monate) hatten Patienten mit vollständig reseziertem Hochrisiko-Kutanem Melanom im Stadium IIIB–IV, die mRNA-4157 + Pembrolizumab (Pembro; Kombination) erhalten und wiesen ein verlängertes rezidivfreies Überleben (RFS) und fernmetastasenfreies Überleben auf (DMFS) im Vergleich zu Pembro allein (Weber JS, et al., Lancet 2024). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 mRNA-4157 (1mg IM, max. 9 Dosen) + Pembro (200mg IV, max. 18 Zyklen) oder Pembro allein zugewiesen. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte RFS; sekundäre Endpunkte waren DMFS und Sicherheit. Diese geplante unterstützende Analyse wurde ausgelöst, wenn der letzte randomisierte Patient ≥2 Jahre lang nachbeobachtet wurde. Translationale Untergruppenanalysen wurden ebenfalls berichtet. HLA-Genotypen wurden durch Exomsequenzierung von DNA aus PBMC analysiert. RFS und DMFS wurden nicht formal getestet; nominale 2-seitige p-Werte sind beschreibend. Benefits bleiben auch nach drei Jahren erhalten Am ASCO Annual Meeint 2024 wurden nun die Daten nach rund drei Jahren Nachbeobachtung gezeigt.1 Mit einem zusätzlichen Jahr Nachbeobachtung nach der primären Analyse traten nur minimale neue Ereignisse auf. Der RFS-Vorteil experimentellen Arm blieb mit einer 49%igen Risikoreduktion für Rezidiv und/oder Tod erhalten (HR: 0,510, 95%-CI 0,288–0,906; p=0,019). Die 2,5-Jahres-RFS-Rate der Kombinationsbehandlung gegenüber Pembro allein betrug 74,8% versus 55,6%. Die Kombinationsbehandlung führte auch zu einer klinisch bedeutsamen, anhaltenden Verbesserung des DMFS gegenüber Pembro allein (HR: 0,384, 95% CI-0,172–0,858; p= 0,0154). Das OS war für die Kombination gegenüber Pembro allein günstiger; die 2,5-Jahres-OS-Rate betrug 96,0% gegenüber 90,2% (HR: 0,425, 95%-CI 0,114–1,584). Der RFS-Vorteil der Kombination gegenüber Pembro blieb in den Untergruppen TMB hoch. mRNA-4157 wurde gut vertragen, und die Kombinationstherapie hatte ein Sicherheitsprofil, das mit früheren Analysen übereinstimmte, ohne Verstärkung immunbedingter Nebenwirkungen. Fazit Die aktuelle Analyse mit einer mittleren Nachbeobachtung von ca. drei Jahren zeigte einen dauerhaften und bedeutsamen langfristigen Nutzen für RFS und DMFS mit mRNA-4157 + Pembro gegenüber Pembro allein. Es wurde auch eine Tendenz zum verbesserten Gesamtüberleben (OS) mit der Kombinationstherapie beobachtet. HLA- und Translations-Subgruppenergebnisse legen nahe, dass mRNA-4157 + Pembro einer breiteren Patientenpopulation im Vergleich zu Pembro allein von Nutzen sein könnte. Referenz: 1Weber JS et al.: J Clin Oncol 2024; 42 (Suppl 16); Abstr. LBA9512 Quelle: 65. ASCO Annual Meeting, 31. Mai bis 4. Juni 2024, Chicago

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