„MRD+“ prädiktiver Faktor für allo-HSZT nach erster AML-Remission

Ob jüngere Erwachsene mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und einer Mutation im Gen für Nucleophosmin (NPM1) von einer allogenen Stammzelltransplantation (allo-HSZT) in erster Remission profitieren, könnte vom Status der minimalen Resterkrankung (MRD) abhängen. National Cancer Institute/cancer.gov × Die NPM1-Mutation ist der häufigste genetische Risikofaktor bei unter 60-Jährigen mit AML. Die NPM1-mutierte AML ist zwar laut Dr. Jad Othman vom King's College London mit einer guten Prognose verbunden, das Risiko für ein Rezidiv erhöht sich aber, wenn gleichzeitig eine FLT3-ITD-Mutation vorliegt. Bisher sei noch unklar, welche Erkrankten mit einer solchen Komutation eine allo-HSZT in erster Remission (CR1-allo) nach einer Induktionschemotherapie erhalten sollten. Dies werde weltweit derzeit noch sehr unterschiedlich gehandhabt, erklärte Othman auf der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023. Deshalb wollte das Team um Othman herausfinden, ob sich Betroffene mit einer NPM1-mutierten AML anhand des MRD-Status und einer vorliegenden FLT3-ITD-Komutation identifizieren lassen, die von einer CR1-allo profitieren könnten. Dafür analysierten die britischen Forschenden die Daten der prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien AML17 (2009–2014; [1]) und AML19 (2015–2020; [2]) der UK NCRI AML Working Group. Aktuelle Analyse der Phase-III-Studien AML17 und AML19 In die beiden Studien waren Erwachsene mit neu diagnostizierter AML im Alter von 18 bis 60 Jahren eingeschlossen gewesen. In die aktuelle Analyse gingen nun 737 Studienteilnehmende mit NPM1-mutierter AML ein, die eine komplette Remission (CR) nach zwei Zyklen einer Chemotherapie erreicht hatten [3]. Insgesamt 238 Personen wiesen eine NPM1-FLT3-ITD-Komutation auf. In der früheren AML17-Studie wurde anhand von validierten Risikoscores entschieden, ob den Erkrankten eine CR1-allo angeboten wurde. Da sich hier nach Darstellung von Othman aber eine vorliegende MRD-Negativität bereits als prognostisch günstig erwiesen hatte, wurde in der nachfolgenden AML19-Studie nur noch Personen eine CR1-allo empfohlen, in deren peripheren Blut auch nach zwei Chemotherapiezyklen weiterhin eine MRD – bestimmt durch eine quantitative Real-Time-PCR – nachweisbar war (MRD+), unabhängig von anderen Risikofaktoren. Überlebensvorteil durch CR1-allo bei MRD-positiver, NPM1-mutierter AML Patient*innen mit einer MRD-Negativität profitierten in dieser Analyse nicht von einer CR1-allo, auch jene mit einer FLT3-ITD-Mutation nicht. Hingegen verlängerte sich für jene mit MRD+ signifikant die Rate für das Gesamtüberleben (OS) nach drei Jahren auf 61%, wenn sie eine CR1-allo erhalten hatten, im Vergleich zu nur 24% bei jenen, die sich keiner Transplantation unterzogen hatten (Hazard Ratio [HR] 0,42; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,26–0,69; p<0,001). In der Patientensubgruppe mit NPM1-FLT3-ITD-Komutation und vorliegender MRD+ stieg die 3-Jahres-OS-Rate ebenfalls an, wenn die Betroffenen eine CR1-allo bekommen konnten (45 vs. 18% ohne CR1-allo; HR 0,52; 95%-KI 0,29–0,93; p=0,03). Der Überlebensvorteil sei unabhängig von vorliegenden Risikofaktoren, erläuterte Othman. Diese Ergebnisse unterstützen nach Meinung von Othman das Vorgehen, den MRD-Status zu bestimmen, um Erkrankte mit einer NPM1-mutierten AML für eine CR1-allo auszuwählen. Therapie mit FLT3-Inhibitor beeinflusst Notwendigkeit einer CR1-allo Allerdings sei zu beachten, dass für die AML17- und die AML19-Studie noch keine FLT3-ITD-MRD-Assays und darüber hinaus keine FLT3-Inhibitoren wie Midostaurin verfügbar waren. In der RATIFY-Studie habe sich nämlich kein Vorteil von einer CR1-allo bei Patient*innen mit einer NPM1-FLT3-Komutation ergeben, die zuvor Midostaurin zusätzlich zur Chemotherapie erhalten hatten [4]. Möglicherweise könne die Erstlinientherapie mit einem FLT3-Inhibitor das MRD-Ansprechen vertiefen und somit den Vorteil einer CR1-allo noch weiter herabsetzen, folgerte Othman. basierend auf: 65. ASH Annual Meeting 9. bis 12. Dezember 2023, San Diego, Kalifornien, Vortrag 425 The benefit of allogeneic transplant in 1st complete remission in NPM1 mutated AML with or without FLT3 ITD is restricted to those testing MRD positive after induction – an analysis of the UK NCRI AML17 and AML19 Studies

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