Immunglobulinstatus entscheidend für Prognose bei CLL

Neben häufigen Genmutationen beeinflusst auch der Immunglobulinmutationsstatus bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Zeit bis eine erste Therapie nötig ist. Das zeigen Daten einer Studie der europäischen Forschungsallianz HARMONY. Der Krankheitsverlauf bei Patienten mit CLL kann sehr unterschiedlich sein: Manche benötigen zeitlebens keine Therapie, während andere im Verlauf der Erkrankung behandelt werden müssen. Diese Heterogenität spiegelt sich ebenso in der zugrundeliegenden Genomik der Erkrankung wider. Einige Gene sind in mehr als 10% der Patienten häufig mutiert, während hunderte andere Gene nur in wenigen Patienten (<5%) verändert sind. Einige dieser Gene sind mit einer kürzeren Zeit bis zu einer nötigen Therapie („time to first treatment“, TTFT) assoziiert oder sogar mit einem schlechteren Gesamtüberleben (OS). Um mithilfe von Big Data den Einfluss der Genmutationen auf hämatologische Erkrankungen besser verstehen zu können, haben sich europäische Forscher und Patientenorganisationen in der öffentlich-privaten Partnerschaft HARMONY (Healthcare Alliance for Resourceful Medicine Offensive against Neoplasms in Hematology) im Jahr 2017 zusammengeschlossen [1]. Häufige Mutationen verkürzen Zeit bis zur ersten Therapie In einer aktuellen, retrospektiven Studie der European Research Initiative on CLL im Rahmen von HARMONY, wurde das Genom von 4.674 therapienaiven CLL-Patienten aus 21 europäischen Zentren auf die zehn häufigsten Genmutationen (TP53, NOTCH1, SF3B1, BIRC3, XPO1, NFKBIE, MYD88, ATM, POT1, EGR2) analysiert. Die ersten Daten stellte Dr. Larry Mansouri vom Karolinska-Institut in Stockholm, Schweden, auf dem virtuellen EHA 2021 vor [2]. Ziel der Studie sei es, die prognostische und klinische Relevanz dieser zehn häufig bei CLL wiederkehrenden Genmutationen zu evaluieren, führte er aus. Dafür untersuchten er und sein Team die Assoziation der Gene mit TTFT und OS, die Daten für das OS stehen allerdings noch aus. Bei 63% der Patienten fand sich keine der zehn Mutationen (Wildtyp), bei den meisten Patienten mit Mutationen lag eine Mutation in nur einem Gen vor (28%). Es sei nicht überraschend, dass davon TP53-Aberrationen (10,4%), NOTCH1-Mutationen (10,1%) und SF3B1-Mutationen (9,3%) die am häufigsten mutierten Gene gewesen waren, erklärte Mansouri. Manche Genmutationen schienen sich gegenseitig auszuschließen wie BIRC3- und SF3B1-Mutationen sowie TP53-Aberrationen und XPO1- oder BIRC3-Mutationen. Es stellte sich heraus, dass außer die MYD88-Mutation alle anderen Genmutationen das TTFT in der univariaten Analyse verkürzten. In der multivariablen Analyse konnten als unabhängige Prognosefaktoren für ein kürzeres TTFT bestätigt werden: SF3B1-Mutationen (Hazard Ratio [HR] 1,58; p<0,001), EGR2-Mutationen (HR 1,39; p = 0,003), XPO1-Mutationen (HR 1,26; p = 0,006), BIRC3-Mutationen (HR 1,25; p = 0,031), TP53-Aberrationen (HR 1,20; p = 0,004). Schlechtere Prognose bei CLL mit nicht mutiertem IgHV Zusätzlich seien aber auch das Binet-Stadium B/C (HR 3,73; p <0,001) und unmutierte Gene der schweren Immunglobulinkette („immunoglobulin heavy chain gene“, IgHV) im Kontext dieser Mutationen wichtig, auch sie seien unabhängige Prognosefaktoren für ein kürzeres TTFT, wie Mansouri erläuterte. So zeigten sich große Unterschiede im TTFT zwischen Patienten mit mutiertem IgHV und häufigen Genmutationen gegenüber jenen mit Gen-Wildtypen. Hier scheinen laut Mansouri vor allem Patienten mit SF3B1- und XPO1-Mutationen die schlechteste Prognose zu haben, während TP53-Mutationen irgendwo in der Mitte angesiedelt sind. Haben die Patienten allerdings ein CLL mit unmutiertem IgHV, dann sei der Unterschied im TTFT zwischen Patienten mit einer der zehn häufigen Genmutationen oder Wildtyp-Genen nicht sehr groß, erklärte Mansouri. Deshalb müssten nach Meinung von Mansouri der IgHV-Mutationsstatus neben den prädiktiven Mutationen in den Genen SF3B1, EGR2, XPO1 und BIRC3 in die Entwicklung von prognostischen Modellen mit einbezogen werden. Basierend auf: New biological and translational insights in CLL, 26th Congress der European Hematology Association, 10.-13. Juni 2021, virtuell

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