Ph+ ALL: Was bringt ein TKI der dritten Generation?

Inhibitoren der Tyrosinkinase ABL (TKI) sind heute Standard in der Therapie der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) ALL. Erstmals vergleicht eine Studie randomisiert zwei TKIs zur Therapie Erwachsener mit Ph+ ALL in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität. Hind Medyouf, DKFZ × Im Rahmen der PHALLCON-Studie erhielten 245 Patient*innen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Ponatinib (30 mg einmal täglich, n=164) oder den Standard Imatinib (600 mg einmal täglich, n=81). Die Teilnehmer*innen nahmen den jeweiligen TKI parallel zur Chemotherapie mit reduzierter Intensität ein und führten die Einnahme darüber hinaus fort, wenn kein Krankheitsprogress oder eine nicht tolerable Toxizität aufgetreten waren. Primäres Studienziel war das Erreichen einer Komplettremission (CR) ohne minimale Resterkrankung (MRD-Negativität), definiert als ≤0,01% BCR::ABL1-Transkripte bei Abschluss der Induktionstherapie. Doppelt so häufig frei von MRD Elias Jabbour vom MD Anderson Cancer Center in Houston berichtete anlässlich des EHA 2023 über die primäre Auswertung der Studie nach median 20 Monate im Ponatinib- und 18 Monate im Imatinib-Arm. 34% der Patient*innen mit Ponatinib hatten zum Ende der Induktion nach zwölf Wochen eine MRD-negative CR erreicht, in der Imatinib-Gruppe waren es 17% (p=0,0021). Unabhängig von einer CR waren in der Ponatinib-Gruppe 42% und in der Imatinib-Gruppe 21% MRD-negativ (p=0,0017). Die mediane Dauer der MRD-Negativität war mit Ponatinib noch nicht erreicht und betrug in der Imatinib-Gruppe 20,9 Monate. Die Tiefe des Ansprechens nahm nur in der Ponatinib-Gruppe immer weiter zu. Ein tiefes molekulares Ansprechen mit ≤0,0032% BCR::ABL1-Transkripten erreichten in dieser Gruppe im neunten Zyklus 63% der Patienten, in der Imatinib-Gruppe 27%. Das ereignisfreie Überleben war in dieser Auswertung numerisch, aber nicht signifikant unterschiedlich. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich aber bereits beim progressionsfreien Überleben (Median mit Ponatinib 20,0, mit Imatinib 7,9 Monate; HR 0,58; 95% KI 0,41–0,83). Die Toxizität der Therapie war in beiden Gruppen vergleichbar. Unter Ponatinib häufiger als unter Imatinib waren höhergradige ALT-Anstiege (19% vs. 9%) und Hypertonien (12% vs. 6%). Arterielle Verschlüsse (2% vs. 1%) und venöse Thromboembolien (jeweils 12%) waren aber in beiden Studienarmen vergleichbar selten. Für Jabbour ist Ponatinib kombiniert mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität ein potenzieller neuer Standard bei neu diagnostizierter Ph+ ALL bei Erwachsenen. Basierend auf: Hybrid-Kongress der European Hematology Association, 8.-11. Juni 2023, Frankfurt; Session: Jabbour E. et al. Presentation S110, hier abrufbar.

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